Fimepinostat, combinação de HDAC e terapia direcionada ao tumor com inibidor de Pi3-quinase para doença de Cushing

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino e feminino com idade mínima de 18 anos

• Pacientes com síndrome de Cushing de origem hipofisária confirmada definida como 1, 2 e 3 ou 4 e 5 abaixo:

  1. Hipercortisolismo persistente definido como uma média de 3 UFC de 24 horas consecutivas na avaliação inicial ≥ 1,3x LSN
  2. Níveis plasmáticos normais ou elevados de ACTH
  3. Adenoma hipofisário > 4 mm visível na ressonância magnética ou amostragem do seio petroso inferior (IPSS) central para gradiente de ACTH periférico >2 na linha de base e/ou >2 após estimulação com DDAVP.
  4. DC recorrente ou persistente definida como tumor hipofisário secretor de ACTH previamente ressecado patologicamente confirmado e UFC de 24 horas > LSN pelo menos 4 semanas após cirurgia hipofisária.

  5. Pacientes em tratamento médico para DC. Os períodos de washout serão concluídos conforme abaixo antes da triagem: Inibidores da esteroidogênese (metirapona, cetoconazol, osilodristat,

     • Levo-cetoconazol): 2 semanas
     • SRLs (pasireotida): 2 semanas
     • Antagonista do receptor de progesterona (mifepristona): 2 semanas
     • Agonistas da dopamina (cabergolina): 4 semanas
     • Indutores ou inibidores fortes do CYP3A4: varia entre os medicamentos; mínimo 5-6 vezes a meia-vida da droga

Critério de exclusão:

• Pacientes com campos visuais comprometidos ou evidência de alterações visuais nos últimos 6 meses
• Pacientes com tumor selar confinando ou comprimindo o quiasma óptico na ressonância magnética e campos visuais normais
• Pacientes com síndrome de Cushing não devido a um tumor hipofisário secretor de ACTH
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte, incluindo cirurgia da hipófise, no período de 1 mês após a triagem ou que tenham algum procedimento cirúrgico de grande porte planejado durante o período do estudo
• Pacientes com potássio sérico < 3,5 mEq/L, a menos que controlados de forma estável com suplementação de potássio
• Pacientes com Diabetes mellitus mal controlado evidenciado por níveis de HbA1c >8
• Pacientes com hipertensão mal controlada (i.e. pressão arterial ≥ 160/100 mm Hg)
• Pacientes com comprometimento cardiovascular clinicamente significativo, evidenciado pela presença de bradicardia, taquicardia ventricular, histórico de infarto do miocárdio no último ano ou qualquer outro comprometimento cardiovascular que possa representar risco significativo à saúde na visão do investigador.
• Pacientes com doença hepática ou histórico de doença hepática, como cirrose, hepatite B e C crônica ativa ou hepatite crônica persistente, ou pacientes com ALT ou AST >1,5 x LSN, bilirrubina total sérica > LSN, albumina sérica <0,67 x LSN na triagem
• Pacientes com doença renal ou história de doença renal com depuração de creatinina de 30 cm3/min ou menos e/ou creatinina > 1,5 mg/dl na triagem
• Pacientes não bioquimicamente eutireóideos. Os pacientes que recebem terapia de reposição da tireoide devem estar em uma dose estável por pelo menos 3 meses.
• Pacientes que sabidamente são positivos para HIV ou qualquer outra condição que comprometa significativamente o sistema imunológico do sujeito.
• Histórico de abuso de álcool ou uso de substâncias ilícitas no último ano.
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando ou com potencial para engravidar, a menos que estejam dispostas a praticar um método aceitável de controle de natalidade. As mulheres participantes do estudo devem empregar o método de dupla barreira por meio de anticoncepcional oral ou diafragma com o parceiro utilizando preservativo. A abstinência é uma forma aceitável de controle de natalidade se praticada rotineiramente. Os participantes do sexo masculino devem utilizar um preservativo com tampa/geleia espermicida e concordar em não doar esperma por até 3 meses além do período principal do estudo.
• Pacientes que participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da triagem ou dentro de 5 meias-vidas do tratamento experimental, o que for mais longo.
• Doentes com tratamento concomitante de fortes indutores ou inibidores do CYP3A4.
• Pacientes que receberam irradiação hipofisária nos últimos 5 anos antes da consulta inicial
• Pacientes com positividade conhecida do antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg)
• Pacientes com positividade conhecida de anticorpo para hepatite C (anti-HCV)