Fimepinostat, kombinations HDAC og Pi3-kinasehæmmer-tumor-styret terapi for Cushing-sygdom

Inklusionskriterier:

• Mandlige og kvindelige patienter på mindst 18 år

• Patienter med bekræftet hypofyse-oprindelse Cushings syndrom defineret som 1, 2 & 3 eller 4 & 5 nedenfor:

  1. Vedvarende hyperkortisolisme defineret som et gennemsnit af 3 på hinanden følgende 24 timers UFC ved baseline vurdering ≥ 1,3x ULN
  2. Normale eller forhøjede ACTH-niveauer i plasma
  3. Hypofyseadenom > 4 mm synligt på MRI eller inferior petrosal sinus sampling (IPSS) central til perifer ACTH-gradient >2 ved baseline og/eller >2 efter DDAVP-stimulering.
  4. Tilbagevendende eller vedvarende CD defineret som patologisk bekræftet tidligere resekeret hypofyse ACTH-udskillende tumor og 24 timers UFC >ULN mindst 4 uger efter hypofysekirurgi.

  5. Patienter i medicinsk behandling for CD. Udvaskningsperioder vil blive afsluttet som nedenfor før screening: Inhibitorer af steroidogenese (metyrapon, ketoconazol, osilodristat,

     • Levo-ketoconazol): 2 uger
     • SRL'er (pasireotid): 2 uger
     • Progesteronreceptorantagonist (mifepriston): 2 uger
     • Dopaminagonister (cabergolin): 4 uger
     • CYP3A4 stærke inducere eller hæmmere: varierer mellem lægemidler; minimum 5-6 gange halveringstiden af ​​lægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kompromitterede synsfelter eller tegn på synsforandringer inden for de seneste 6 måneder
• Patienter med sellar tumor, der støder op til eller komprimerer den optiske chiasme på MR og normale synsfelter
• Patienter med Cushings syndrom, der ikke skyldes en ACTH-udskillende hypofysetumor
• Patienter, der har gennemgået større operationer, herunder hypofysekirurgi inden for 1 måned efter screening, eller som har planlagt større kirurgiske indgreb i hele undersøgelsesperioden
• Patienter med serumkalium < 3,5 mEq/L, medmindre de er stabilt kontrolleret på kaliumtilskud
• Patienter med dårligt kontrolleret diabetes mellitus påvist ved HbA1c-niveauer >8
• Patienter med dårligt kontrolleret hypertension (dvs. blodtryk ≥ 160/100 mm Hg)
• Patienter, som har klinisk signifikant kardiovaskulær svækkelse, som påvist ved tilstedeværelsen af ​​bradykardi, ventrikulær takykardi, myokardieinfarkt i anamnesen inden for det seneste år eller enhver anden kardiovaskulær svækkelse, der kan udgøre en betydelig sundhedsrisiko i lyset af investigator.
• Patienter med leversygdom eller historie med leversygdom såsom skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis B og C eller kronisk vedvarende hepatitis, eller patienter med ALT eller AST >1,5 x ULN, serum total bilirubin >ULN, serumalbumin <0,67 x LLN ved screening
• Patienter med nyresygdom eller anamnese med nyresygdom med kreatininclearance på 30 cm3/min eller mindre og/eller kreatinin > 1,5 mg/dl ved screening
• Patienter ikke biokemisk euthyroid. Patienter, der får thyreoidea-substitutionsbehandling, skal have en stabil dosis i mindst 3 måneder.
• Patienter, der er kendt for at være positive for HIV eller enhver anden tilstand, der væsentligt kompromitterer individets immunsystem.
• Historie om alkoholmisbrug eller ulovligt stofbrug inden for det seneste år.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende eller er i den fødedygtige alder, medmindre de er villige til at praktisere en acceptabel præventionsmetode. Kvinder, der deltager i forsøget, skal anvende dobbelt barrieremetode gennem oral prævention eller diafragma med partner, der bruger kondom. Afholdenhed er en acceptabel form for prævention, hvis den praktiseres rutinemæssigt. Mandlige deltagere skal bruge et kondom med sæddræbende hætte/gelé og acceptere ikke at donere sæd i op til 3 måneder efter hovedundersøgelsesperioden.
• Patienter, der har deltaget i en hvilken som helst klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før screening eller inden for 5 halveringstider af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er længst.
• Patienter med samtidig behandling af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere.
• Patienter, der har modtaget hypofysebestråling inden for de sidste 5 år forud for baseline-besøget
• Patienter med kendt hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positivitet
• Patienter med kendt hepatitis C-antistof (anti-HCV) positivitet