Fimépinostat, traitement combiné HDAC et inhibiteur de la Pi3-kinase dirigé contre la tumeur pour la maladie de Cushing

Critère d'intégration:

• Patients masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans

• Patients avec un syndrome de Cushing d'origine hypophysaire confirmé défini comme 1, 2 et 3 ou 4 et 5 ci-dessous :

  1. Hypercortisolisme persistant défini comme une moyenne de 3 UFC consécutifs de 24 h lors de l'évaluation initiale ≥ 1,3 x LSN
  2. Taux plasmatiques d'ACTH normaux ou élevés
  3. Adénome hypophysaire > 4 mm visible à l'IRM ou à l'échantillonnage du sinus pétreux inférieur (IPSS) central à périphérique Gradient d'ACTH > 2 au départ et/ou > 2 après stimulation par la DDAVP.
  4. MC récurrente ou persistante définie comme une tumeur sécrétant de l'ACTH hypophysaire préalablement réséquée et confirmée pathologiquement, et UFC de 24 heures > LSN au moins 4 semaines après la chirurgie hypophysaire.

  5. Patients sous traitement médical pour MC. Les périodes de sevrage seront complétées comme ci-dessous avant le dépistage : Inhibiteurs de la stéroïdogenèse (métyrapone, kétoconazole, osilodristat,

     • Lévo-kétoconazole): 2 semaines
     • SRL (pasiréotide) : 2 semaines
     • Antagoniste des récepteurs de la progestérone (mifépristone) : 2 semaines
     • Agonistes dopaminergiques (cabergoline) : 4 semaines
     • Inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 : varie selon les médicaments ; minimum 5 à 6 fois la demi-vie du médicament

Critère d'exclusion:

• Patients dont les champs visuels sont compromis ou signes de changements visuels au cours des 6 derniers mois
• Patients atteints d'une tumeur sellaire contiguë ou comprimant le chiasma optique sur l'IRM et les champs visuels normaux
• Patients atteints du syndrome de Cushing non dû à une tumeur hypophysaire sécrétant de l'ACTH
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure, y compris une chirurgie hypophysaire, dans le mois suivant le dépistage ou ayant subi des interventions chirurgicales majeures prévues au cours de la période d'étude
• Patients avec potassium sérique < 3,5 mEq/L à moins qu'ils ne soient contrôlés de manière stable par une supplémentation en potassium
• Patients atteints de diabète sucré mal contrôlé mis en évidence par des taux d'HbA1c> 8
• Les patients souffrant d'hypertension mal contrôlée (c'est-à-dire tension artérielle ≥ 160/100 mm Hg)
• Patients présentant une insuffisance cardiovasculaire cliniquement significative, comme en témoigne la présence d'une bradycardie, d'une tachycardie ventriculaire, d'antécédents d'infarctus du myocarde au cours de l'année écoulée ou de toute autre insuffisance cardiovasculaire pouvant poser un risque important pour la santé aux yeux de l'investigateur.
• Patients atteints d'une maladie du foie ou ayant des antécédents de maladie du foie comme la cirrhose, les hépatites B et C chroniques actives ou l'hépatite chronique persistante, ou les patients avec ALT ou AST > 1,5 x LSN, bilirubine totale sérique > LSN, albumine sérique < 0,67 x LLN au moment du dépistage
• Patients atteints d'insuffisance rénale ou ayant des antécédents d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 cm3/min et/ou une créatinine > 1,5 mg/dl au moment de la sélection
• Patients non biochimiquement euthyroïdiens. Les patients recevant une thérapie de remplacement de la thyroïde doivent recevoir une dose stable pendant au moins 3 mois.
• Patients connus pour être séropositifs au VIH ou à toute autre condition qui compromet de manière significative le système immunitaire du sujet.
• Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation de substances illicites au cours de la dernière année.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou en âge de procréer, à moins qu'elles ne souhaitent utiliser une méthode de contraception acceptable. Les femmes participant à l'essai doivent utiliser une méthode à double barrière par le biais d'un contraceptif oral ou d'un diaphragme avec un partenaire utilisant un préservatif. L'abstinence est une forme acceptable de contraception si elle est pratiquée régulièrement. Les participants masculins doivent utiliser un préservatif avec un capuchon / une gelée spermicide et accepter de ne pas donner de sperme jusqu'à 3 mois après la période d'étude principale.
• Patients ayant participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant le dépistage ou dans les 5 demi-vies du traitement expérimental, selon la plus longue des deux.
• Patients recevant un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
• Patients ayant reçu une irradiation hypophysaire au cours des 5 dernières années précédant la visite de référence
• Patients présentant une positivité connue de l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg)
• Patients présentant une positivité connue aux anticorps anti-hépatite C (anti-VHC)