Fimepinostat, combinazione di HDAC e inibitore della chinasi Pi3 Terapia diretta dal tumore per la malattia di Cushing

Criterio di inclusione:

• Pazienti maschi e femmine di almeno 18 anni

• Pazienti con sindrome di Cushing di origine ipofisaria confermata definita come 1, 2 e 3 o 4 e 5 di seguito:

  1. Ipercortisolismo persistente definito come media di 3 UFC consecutivi nelle 24 ore alla valutazione basale ≥ 1,3x ULN
  2. Livelli plasmatici normali o elevati di ACTH
  3. Adenoma ipofisario > 4 mm visibile alla risonanza magnetica o campionamento del seno petroso inferiore (IPSS) con gradiente ACTH da centrale a periferico > 2 al basale e/o > 2 dopo stimolazione DDAVP.
  4. CD ricorrente o persistente definita come tumore secernente ACTH pituitario precedentemente asportato patologicamente confermato e UFC 24 ore > ULN almeno 4 settimane dopo l'intervento chirurgico ipofisario.

  5. Pazienti in trattamento medico per CD. I periodi di washout saranno completati come di seguito prima dello screening: Inibitori della steroidogenesi (metirapone, ketoconazolo, osilodristat,

     • Levo-ketoconazolo): 2 settimane
     • SRL (pasireotide): 2 settimane
     • Antagonista del recettore del progesterone (mifepristone): 2 settimane
     • Agonisti della dopamina (cabergolina): 4 settimane
     • Forti induttori o inibitori del CYP3A4: varia tra i farmaci; minimo 5-6 volte l'emivita del farmaco

Criteri di esclusione:

• Pazienti con campi visivi compromessi o evidenza di cambiamenti visivi negli ultimi 6 mesi
• Pazienti con tumore sellare adiacente o che comprime il chiasma ottico alla risonanza magnetica e campi visivi normali
• Pazienti con sindrome di Cushing non dovuta a tumore ipofisario secernente ACTH
• Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore, inclusa la chirurgia ipofisaria, entro 1 mese dallo screening o che hanno in programma interventi chirurgici importanti durante il periodo di studio
• Pazienti con potassio sierico < 3,5 mEq/L a meno che non siano stabilmente controllati con integrazione di potassio
• Pazienti con diabete mellito scarsamente controllato evidenziato da livelli di HbA1c >8
• Pazienti con ipertensione scarsamente controllata (es. pressione arteriosa ≥ 160/100 mm Hg)
• Pazienti con compromissione cardiovascolare clinicamente significativa, come evidenziato dalla presenza di bradicardia, tachicardia ventricolare, anamnesi di infarto miocardico nell'ultimo anno o qualsiasi altra compromissione cardiovascolare che possa rappresentare un rischio significativo per la salute secondo lo sperimentatore.
• Pazienti con malattia epatica o anamnesi di malattia epatica come cirrosi, epatite cronica attiva B e C o epatite cronica persistente o pazienti con ALT o AST >1,5 x ULN, bilirubina totale sierica >ULN, albumina sierica <0,67 x LLN allo screening
• Pazienti con malattia renale o anamnesi di malattia renale con clearance della creatinina uguale o inferiore a 30 cm3/min e/o creatinina > 1,5 mg/dl allo screening
• Pazienti non biochimicamente eutiroidei. I pazienti sottoposti a terapia sostitutiva della tiroide devono mantenere una dose stabile per almeno 3 mesi.
• Pazienti noti per essere positivi all'HIV o qualsiasi altra condizione che comprometta in modo significativo il sistema immunitario del soggetto.
• Storia di abuso di alcol o uso di sostanze illecite nell'ultimo anno.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o in età fertile a meno che non siano disposte a praticare un metodo di controllo delle nascite accettabile. Le donne che partecipano alla sperimentazione devono utilizzare il metodo della doppia barriera attraverso contraccettivi orali o diaframma con il partner che utilizza un preservativo. L'astinenza è una forma accettabile di controllo delle nascite se praticata di routine. I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un preservativo con cappuccio/gelatina spermicida e accettare di non donare sperma fino a 3 mesi oltre il periodo di studio principale.
• Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima dello screening o entro 5 emivite dal trattamento sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo.
• Pazienti in trattamento concomitante con potenti induttori o inibitori del CYP3A4.
• Pazienti che hanno ricevuto irradiazione ipofisaria negli ultimi 5 anni prima della visita di riferimento
• Pazienti con nota positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg).
• Pazienti con nota positività agli anticorpi dell'epatite C (anti-HCV).