Fimepinostat, połączenie HDAC i inhibitora kinazy Pi3, terapia ukierunkowana na nowotwór w chorobie Cushinga

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat

• Pacjenci z potwierdzonym pochodzeniem przysadkowym Zespół Cushinga zdefiniowany jako 1, 2 i 3 lub 4 i 5 poniżej:

  1. Uporczywy hiperkortyzolizm zdefiniowany jako średnia z 3 kolejnych 24-godzinnych UFC w ocenie wyjściowej ≥ 1,3 x GGN
  2. Normalny lub podwyższony poziom ACTH w osoczu
  3. Gruczolak przysadki > 4 mm widoczny w badaniu MRI lub pobraniu próbek z zatoki skalistej dolnej (IPSS) od centralnego do obwodowego gradientu ACTH > 2 na początku badania i/lub > 2 po stymulacji DDAVP.
  4. Nawracająca lub przetrwała CD zdefiniowana jako patologicznie potwierdzony wcześniej wycięty guz przysadki wydzielający ACTH i 24-godzinne UFC > GGN co najmniej 4 tygodnie po operacji przysadki.

  5. Pacjenci leczeni z powodu CD. Przed badaniem przesiewowym okresy wypłukiwania zostaną zakończone w następujący sposób: Inhibitory steroidogenezy (metyrapon, ketokonazol, osilodristat,

     • Lewo-ketokonazol): 2 tygodnie
     • SRL (pasyreotyd): 2 tygodnie
     • Antagonista receptora progesteronu (mifepriston): 2 tygodnie
     • Agoniści dopaminy (kabergolina): 4 tygodnie
     • Silne induktory lub inhibitory CYP3A4: różni się w zależności od leku; co najmniej 5-6 razy dłuższy niż okres półtrwania leku

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z upośledzonym polem widzenia lub oznakami zmian widzenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjenci z guzem siodła przylegającym lub uciskającym skrzyżowanie nerwów wzrokowych w MRI i prawidłowych polach widzenia
• Pacjenci z zespołem Cushinga niezwiązanym z guzem przysadki wydzielającym ACTH
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację, w tym operację przysadki, w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego lub którzy mają zaplanowane jakiekolwiek poważne operacje chirurgiczne w okresie objętym badaniem
• Pacjenci ze stężeniem potasu w surowicy < 3,5 mEq/l, chyba że stabilnie kontrolowane przez suplementację potasu
• Pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą potwierdzoną poziomem HbA1c >8
• Pacjenci ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (tj. ciśnienie krwi ≥ 160/100 mmHg)
• Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, potwierdzonymi bradykardią, częstoskurczem komorowym, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatniego roku lub innymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, które w opinii badacza mogą stanowić znaczące zagrożenie dla zdrowia.
• Pacjenci z chorobami wątroby lub chorobami wątroby w wywiadzie, takimi jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B i C lub przewlekłe przetrwałe zapalenie wątroby, lub pacjenci z aktywnością AlAT lub AspAT >1,5 x GGN, stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy > GGN, albuminami w surowicy <0,67 x DGN podczas badania przesiewowego
• Pacjenci z chorobą nerek lub chorobą nerek w wywiadzie z klirensem kreatyniny 30 cm3/min lub mniejszym i (lub) kreatyniną > 1,5 mg/dl podczas badania przesiewowego
• Pacjenci bez biochemicznej eutyreozy. Pacjenci otrzymujący terapię zastępczą tarczycy muszą przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 3 miesiące.
• Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV lub jakąkolwiek inną chorobą, która znacznie upośledza układ odpornościowy pacjenta.
• Historia nadużywania alkoholu lub używania nielegalnych substancji w ciągu ostatniego roku.
• Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią lub są w wieku rozrodczym, chyba że chcą stosować akceptowalną metodę antykoncepcji. Kobiety biorące udział w badaniu muszą stosować metodę podwójnej bariery poprzez doustną antykoncepcję lub diafragmę z partnerem stosującym prezerwatywę. Abstynencja jest akceptowalną formą kontroli urodzeń, jeśli jest rutynowo praktykowana. Uczestnicy płci męskiej muszą używać prezerwatywy z nasadką/galaretką plemnikobójczą i wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez okres do 3 miesięcy poza głównym okresem badania.
• Pacjenci, którzy brali udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym badanego leku w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Pacjenci leczeni jednocześnie silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4.
• Pacjenci, którzy otrzymali napromienianie przysadki w ciągu ostatnich 5 lat przed wizytą wyjściową
• Pacjenci ze znanym dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg).
• Pacjenci ze stwierdzonym dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV).