Fimepinostat, combinación de HDAC e inhibidor de la pi3-cinasa Terapia dirigida al tumor para la enfermedad de Cushing

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos y femeninos de al menos 18 años.

• Pacientes con síndrome de Cushing de origen hipofisario confirmado definido como 1, 2 y 3 o 4 y 5 a continuación:

  1. Hipercortisolismo persistente definido como una media de 3 UFC consecutivas de 24 h en la evaluación inicial ≥ 1,3x LSN
  2. Niveles plasmáticos de ACTH normales o elevados
  3. Adenoma hipofisario > 4 mm visible en resonancia magnética o muestreo del seno petroso inferior (IPSS) central a periférico Gradiente de ACTH > 2 al inicio y/o > 2 después de la estimulación con DDAVP.
  4. EC recurrente o persistente definida como un tumor hipofisario secretor de ACTH previamente resecado y confirmado patológicamente, y 24 horas UFC >LSN al menos 4 semanas después de la cirugía hipofisaria.

  5. Pacientes en tratamiento médico por EC. Los períodos de lavado se completarán de la siguiente manera antes de la selección: Inhibidores de la esteroidogénesis (metirapona, ketoconazol, osilodristat,

     • Levo-ketoconazol): 2 semanas
     • SRL (pasireotida): 2 semanas
     • Antagonista del receptor de progesterona (mifepristona): 2 semanas
     • Agonistas dopaminérgicos (cabergolina): 4 semanas
     • Inductores o inhibidores potentes de CYP3A4: varía entre fármacos; mínimo 5-6 veces la vida media del fármaco

Criterio de exclusión:

• Pacientes con campos visuales comprometidos o evidencia de cambios visuales en los últimos 6 meses
• Pacientes con tumor selar que linda o comprime el quiasma óptico en la resonancia magnética y campos visuales normales
• Pacientes con síndrome de Cushing no debido a un tumor hipofisario secretor de ACTH
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor, incluida la cirugía hipofisaria, en el plazo de 1 mes desde la selección o que tengan algún procedimiento quirúrgico importante planificado durante el período de estudio.
• Pacientes con potasio sérico < 3,5 mEq/L a menos que se controle de manera estable con suplementos de potasio
• Pacientes con Diabetes mellitus mal controlada evidenciada por niveles de HbA1c >8
• Pacientes con hipertensión mal controlada (es decir, presión arterial ≥ 160/100 mm Hg)
• Pacientes con deterioro cardiovascular clínicamente significativo, evidenciado por la presencia de bradicardia, taquicardia ventricular, antecedentes de infarto de miocardio en el último año o cualquier otro deterioro cardiovascular que pueda representar un riesgo significativo para la salud a juicio del investigador.
• Pacientes con enfermedad hepática o antecedentes de enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis B y C crónica activa, o hepatitis crónica persistente, o pacientes con ALT o AST >1,5 x ULN, bilirrubina sérica total >LSN, albúmina sérica <0,67 x LLN en la selección
• Pacientes con enfermedad renal o antecedentes de enfermedad renal con aclaramiento de creatinina de 30 cm3/min o menos y/o creatinina > 1,5 mg/dl en la selección
• Pacientes no bioquímicamente eutiroideos. Los pacientes que reciben terapia de reemplazo de tiroides deben tener una dosis estable durante al menos 3 meses.
• Pacientes que se sabe que son positivos para el VIH o cualquier otra afección que comprometa significativamente el sistema inmunitario del sujeto.
• Historial de abuso de alcohol o uso de sustancias ilícitas en el último año.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en período de lactancia o en edad fértil, a menos que estén dispuestas a practicar un método aceptable de control de la natalidad. Las mujeres que participen en el ensayo deben emplear el método de doble barrera a través de anticonceptivos orales o diafragma con su pareja utilizando un condón. La abstinencia es una forma aceptable de control de la natalidad si se practica de forma rutinaria. Los participantes masculinos deben utilizar un condón con tapa/jalea espermicida y aceptar no donar esperma hasta 3 meses después del período principal del estudio.
• Pacientes que hayan participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la selección o dentro de las 5 vidas medias del tratamiento en investigación, lo que sea más largo.
• Pacientes con tratamiento concomitante de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4.
• Pacientes que han recibido irradiación hipofisaria en los últimos 5 años antes de la visita inicial
• Pacientes con positividad conocida para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg)
• Pacientes con positividad conocida de anticuerpos contra la hepatitis C (anti-HCV)