Fimepinostat, kombinace HDAC a inhibitoru Pi3-kinázy nádorově řízená léčba Cushingovy choroby

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti muži a ženy starší 18 let

• Pacienti s potvrzeným Cushingovým syndromem hypofyzárního původu definovaným jako 1, 2 a 3 nebo 4 a 5 níže:

  1. Přetrvávající hyperkortizolismus definovaný jako průměr 3 po sobě jdoucích 24h UFC při výchozím hodnocení ≥ 1,3x ULN
  2. Normální nebo zvýšené plazmatické hladiny ACTH
  3. Adenom hypofýzy > 4 mm viditelný na MRI nebo odběru vzorků z dolního sinusu (IPSS) centrální až periferní ACTH gradient > 2 na začátku a/nebo > 2 po stimulaci DDAVP.
  4. Recidivující nebo perzistující CD definované jako patologicky potvrzený dříve resekovaný tumor hypofýzy secernující ACTH a 24 hodin UFC > ULN alespoň 4 týdny po operaci hypofýzy.

  5. Pacienti na lékařské léčbě CD. Před screeningem budou dokončeny vymývací období, jak je uvedeno níže: Inhibitory steroidogeneze (metyrapon, ketokonazol, osilodristat,

     • Levo-ketokonazol): 2 týdny
     • SRL (pasireotid): 2 týdny
     • Antagonista progesteronového receptoru (mifepriston): 2 týdny
     • Agonisté dopaminu (kabergolin): 4 týdny
     • silné induktory nebo inhibitory CYP3A4: liší se mezi léky; minimálně 5-6 násobek poločasu léčiva

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s narušeným zorným polem nebo známkami zrakových změn během posledních 6 měsíců
• Pacienti se selárním tumorem sousedícím nebo stlačujícím optické chiasma na MRI a normálním zorným polem
• Pacienti s Cushingovým syndromem, který není způsoben nádorem hypofýzy secernujícím ACTH
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok včetně operace hypofýzy do 1 měsíce od screeningu nebo kteří mají v průběhu studie naplánované nějaké velké chirurgické zákroky
• Pacienti se sérovým draslíkem < 3,5 mEq/l, pokud nejsou stabilně kontrolováni suplementací draslíku
• Pacienti s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitus s hladinami HbA1c >8
• Pacienti se špatně kontrolovanou hypertenzí (tj. krevní tlak ≥ 160/100 mm Hg)
• Pacienti, kteří mají klinicky významnou kardiovaskulární poruchu, o čemž svědčí přítomnost bradykardie, ventrikulární tachykardie, anamnéza infarktu myokardu během posledního roku nebo jakékoli jiné kardiovaskulární poškození, které může z pohledu zkoušejícího představovat významné zdravotní riziko.
• Pacienti s onemocněním jater nebo s onemocněním jater v anamnéze, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida B a C nebo chronická perzistující hepatitida, nebo pacienti s ALT nebo AST > 1,5 x ULN, celkový bilirubin v séru > ULN, sérový albumin < 0,67 x LLN při screeningu
• Pacienti s onemocněním ledvin nebo s onemocněním ledvin v anamnéze s clearance kreatininu 30 cm3/min nebo méně a/nebo kreatinin > 1,5 mg/dl při screeningu
• Pacienti nejsou biochemicky euthyroidní. Pacienti, kteří dostávají substituční léčbu štítné žlázy, musí být na stabilní dávce po dobu nejméně 3 měsíců.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na HIV nebo jakýkoli jiný stav, který významně narušuje imunitní systém subjektu.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo užívání nelegálních látek v posledním roce.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo jsou ve fertilním věku, pokud nejsou ochotny praktikovat přijatelnou metodu antikoncepce. Ženy účastnící se studie musí používat metodu dvojité bariéry prostřednictvím perorální antikoncepce nebo diafragmy s partnerem pomocí kondomu. Abstinence je přijatelnou formou antikoncepce, pokud je rutinně praktikována. Mužští účastníci musí používat kondom se spermicidním víčkem/rosolem a souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu až 3 měsíců po období hlavní studie.
• Pacienti, kteří se zúčastnili jakéhokoli klinického hodnocení s hodnoceným lékem během 1 měsíce před screeningem nebo během 5 poločasů hodnocené léčby, podle toho, co je delší.
• Pacienti se současnou léčbou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4.
• Pacienti, kteří podstoupili ozařování hypofýzy během posledních 5 let před vstupní návštěvou
• Pacienti se známou pozitivitou povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg).
• Pacienti se známou pozitivitou protilátek proti hepatitidě C (anti-HCV).