Studie av autologe svulstdrenerende lymfocytter avledet av lymfocytter som neoadjuvant terapi for HER2-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert for å delta i denne prøven, må deltakeren:

1. Har signert det informerte samtykket til studiedeltakelse.
2. Vær et kvinnelig emne og i alderen mellom 18 og 70 år.
3. Gi en kjernenålbiopsi som er histologisk bekreftet som invasiv brystkreft. Eksisjonsbiopsi eller kirurgisk biopsi er ikke tillatt.
4. Har fått to sykluser med doksorubicin eller epirubicin, pluss cyklofosfamid, og hatt stabil sykdom (SD) bekreftet ved bryst-MR.

5. Har brystkreft definert som følgende kombinerte primærtumor (T), regional lymfeknute (N) og fjernmetastase (M) stadie per AJCC for brystkreft stadiekriterie versjon 8 basert på bryst MR-vurdering:

   Minimumsstørrelsen på primærtumoren var 1 cm i største diameter ved bryst-MR, N0-3, M0.

6. Har HER2-negativ brystkreft, definert som 0-1+ ved immunhistokjemi eller 2+ ved immunhistokjemi uten HER2-amplifikasjon av FISH.
7. Har kjent hormonreseptorstatus (østrogenreseptor [ER], progesteronreseptor [PgR]), Ki67-verdi og, hvis institusjonell standard tillater det, kjent tumorgrad.
8. Har ikke mottatt tidligere behandlinger for brystkreft, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapi (unntatt to sykluser med doksorubicin eller epirubicin, pluss cyklofosfamid), strålebehandling, hormonbehandling, målrettet terapi, biologisk terapi og kirurgi.
9. Ha tilgjengelige tumor-drenerende lymfeknuter ved kirurgi for å vokse LNL. Deltakerne har ikke mottatt vaktpostlymfeknutebiopsi (SLNB) og ipsilateral aksillær lymfeknutedisseksjon (ALND) for brystkreftlesjonen.
10. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.

11. Demonstrere tilstrekkelig normal organfunksjon:

    MERK: Blodkomponent- eller cytokinbehandling er ikke tillatt innen 14 dager før operasjonen.

    1. Rutinemessig blodprøve:

       • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Lymfocyttantall (LC) >0,5×10^9/L
       • Blodplater (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L

    2. Leverfunksjonstest:

       • AST og ALT ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN for deltakere med levermetastaser)
       • ALP ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN for deltakere med lever- eller benmetastaser)
       • Totalt bilirubin ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dL for deltakere med Gilberts syndrom)

    3. Nyrefunksjonstest:

       • Beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥45 mL/min ELLER kreatinin ≤1,5 ​​× ULN

    4. Koagulasjonsfunksjonstest:

       • APTT ≤1,5 ​​×ULN
       • INR eller PT ≤1,5×ULN

    5. Doppler ekkokardiografi:

       • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %

    6. Lungefunksjonstest:

       • FEV1≥60 %
12. Kvinnelige deltakere i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom ett år (eller lenger som spesifisert av lokale institusjonelle retningslinjer) etter siste dose av studiebehandlingen. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før LNL-infusjon.
13. Har kommet seg etter tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger til Grad ≤1 i henhold til CTCAE versjon 5.0-kriteriene eller oppfylt kriteriene for normal organfunksjon spesifisert ovenfor før operasjonen for å oppnå lymfeknuter, bortsett fra andregrads perifer nerveskade, alopecia, leukodermi , hypotyreose kontrollert av tyreoideahormonerstatningsterapi, type 1-diabetes kontrollert av insulinbehandling og andre irreversible toksiske hendelser som ikke vil bli forverret av LNL-infusjon som bedømt av etterforskeren (f.eks. hørselstap).

Ekskluderingskriterier:

Deltakeren må ekskluderes fra å delta i denne prøven dersom deltakeren:

1. Har metastatisk brystkreft.
2. Har en kjent ytterligere malignitet i løpet av de siste 5 årene. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, in situ livmorhalskreft og duktalt karsinom in situ som har gjennomgått radikal mastektomi.
3. Har en kjent historie med kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, (1) kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering Klasse > 2), (2) ustabil angina pectoris, (3) tidligere hjerteinfarkt 3 måneder, (4) supraventrikulær arytmi eller ventrikulær arytmi som krever behandling.
4. Har interstitiell pneumoni eller aktiv lungebetennelse som har kliniske implikasjoner, eller andre luftveissykdommer som alvorlig påvirker lungefunksjonen.
5. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller har en uforklarlig feber på >38,5 ℃ bortsett fra feber forårsaket av kreft.
6. Har arterielle og/eller venøse trombotiske hendelser de siste 5 månedene, for eksempel cerebrovaskulær ulykke, dyp venetrombose eller lungeemboli.
7. Har en kjent psykiatrisk, alkohol- eller ruslidelse.
8. Er gravid eller ammer.
9. Har en aktiv autoimmun sykdom, en historie med autoimmun sykdom eller autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (f.eks. med bruk av prednison i en dose på >10 mg per dag eller andre kortikosteroider i en tilsvarende dose). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) er tillatt.
10. Har en historie med medfødt immunsvikt eller ervervet immunsvikt (f.eks. positiv serologisk test for HIV).
11. Har tuberkulose det siste året, eller har hatt aktiv tuberkulose i mer enn ett år, men har ikke fått regelmessig behandling.
12. Har kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C. Deltakere som er hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantigen (HBcAg) positive kan delta forutsatt at HBV DNA-nivået er normalt. Deltakere som er hepatitt C-antistoff-positive kan delta forutsatt at HCV-DNA-nivået er normalt. Bærere av HBV eller HCV må motta antivirusbehandling og ta regelmessige DNA-kopinummertester under denne prøven.
13. Har mottatt en levende vaksine innen 4 uker før registrering, eller planlegger å motta en levende vaksine under denne prøven.
14. Har en historie med allogen benmarg eller organtransplantasjon.
15. Har mottatt studierelaterte legemidler inkludert antracyklin, cyklofosfamid, taxan, fludarabin, interleukin-2, bortsett fra to sykluser med doksorubicin eller epirubicin, pluss cyklofosfamid.
16. Har en historie med overfølsomhet eller allergi mot legemidlene i denne studien og noen av deres komponenter inkludert, men ikke begrenset til, LNL, doksorubicin/epirubicin, cyklofosfamid, nab-paklitaksel, fludarabin, interleukin-2, dimetylsulfoksid (DMSO), humant serum albumin (HSA), dextran-40 og antibiotika (β-laktamantibiotika, gentamicin).
17. Har kontraindikasjon for bruk av IL-2, inkludert, men ikke begrenset til, refraktær eller intraktabel epilepsi og aktiv gastrointestinal blødning.
18. Har en historie med grad≥2 nevropati.
19. Har mottatt angiogenesehemmere med lang halveringstid innen fire uker før registrering, f.eks. bevacizumab.
20. Får medisiner som er forbudt i kombinasjon med studiebehandlinger som beskrevet i de respektive produktetikettene, med mindre medisinen ble stoppet innen 7 dager før påmelding.
21. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakelsen i hele studiens varighet, eller gjøre studiedeltakelsen ikke forenlig med deltakerens beste, etter oppfatning av etterforskeren.