Undersøgelse af autologe tumor-drænende lymfocytter afledt af lymfocytter som neoadjuverende terapi for HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg skal deltageren:

1. Har underskrevet det informerede samtykke til studiedeltagelse.
2. Vær et kvindefag og i alderen mellem 18 og 70 år.
3. Giv en kernenålebiopsi, som er histologisk bekræftet som invasiv brystkræft. Excisionsbiopsi eller kirurgisk biopsi er ikke tilladt.
4. Har modtaget to cyklusser af doxorubicin eller epirubicin plus cyclophosphamid og haft stabil sygdom (SD) bekræftet ved bryst-MR.

5. Har brystkræft defineret som følgende kombinerede primære tumor (T), regional lymfeknude (N) og fjernmetastaser (M) stadieinddeling pr. AJCC for brystcancer stadiekriterier version 8 baseret på bryst MR-vurdering:

   Minimumsstørrelsen af ​​den primære tumor var 1 cm i største diameter ved bryst-MR, N0-3, M0.

6. Har HER2-negativ brystkræft, defineret som 0-1+ ved immunhistokemi eller 2+ ved immunhistokemi uden HER2-amplifikation med FISH.
7. Har kendt hormonreceptorstatus (østrogenreceptor [ER], progesteronreceptor [PgR]), Ki67-værdi og, hvis institutionel standard tillader det, kendt tumorgrad.
8. Har ikke modtaget tidligere behandlinger for brystkræft, herunder, men ikke begrænset til, kemoterapi (undtagen to cyklusser af doxorubicin eller epirubicin plus cyclophosphamid), strålebehandling, hormonbehandling, målrettet terapi, biologisk terapi og kirurgi.
9. Få tilgængelige tumor-drænende lymfeknuder ved kirurgi for at dyrke LNL. Deltagerne har ikke modtaget sentinel lymfeknudebiopsi (SLNB) og ipsilateral aksillær lymfeknudedissektion (ALND) for brystkræftlæsionen.
10. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

11. Påvise tilstrækkelig normal organfunktion:

    BEMÆRK: Blodkomponent- eller cytokinbehandling er ikke tilladt inden for 14 dage før operationen.

    1. Rutinemæssig blodprøve:

       • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Lymfocyttal (LC) >0,5×10^9/L
       • Blodplader (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L

    2. Leverfunktionstest:

       • AST og ALT ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN for deltagere med levermetastaser)
       • ALP ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN for deltagere med lever- eller knoglemetastaser)
       • Total bilirubin ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dL for deltagere med Gilberts syndrom)

    3. Nyrefunktionstest:

       • Beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥45 mL/min ELLER kreatinin ≤1,5 ​​× ULN

    4. Koagulationsfunktionstest:

       • APTT ≤1,5 ​​×ULN
       • INR eller PT ≤1,5×ULN

    5. Doppler ekkokardiografi:

       • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %

    6. Lungefunktionstest:

       • FEV1≥60 %
12. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem et år (eller længere som specificeret af lokale institutionelle retningslinjer) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før LNL-infusion.
13. Er kommet sig efter tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger til Grad ≤1 i henhold til CTCAE version 5.0-kriterierne eller opfyldt kriterierne for normal organfunktion specificeret ovenfor før operationen til opnåelse af lymfeknuder, bortset fra andengrads perifer nerveskade, alopeci, leukodermi , hypothyroidisme styret af thyreoideahormonerstatningsterapi, type 1-diabetes styret af insulinterapi og andre irreversible toksiske hændelser, som ikke ville blive forværret af LNL-infusion som vurderet af investigator (f.eks. høretab).

Ekskluderingskriterier:

Deltageren skal udelukkes fra at deltage i dette forsøg, hvis deltageren:

1. Har metastaserende brystkræft.
2. Har en kendt yderligere malignitet inden for de sidste 5 år. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, in situ livmoderhalskræft og duktalt karcinom in situ, der har gennemgået radikal mastektomi.
3. Har en kendt historie med kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, (1) kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation Klasse > 2), (2) ustabil angina pectoris, (3) myokardieinfarkt i fortiden 3 måneder, (4) supraventrikulær arytmi eller ventrikulær arytmi, der kræver behandlinger.
4. Har interstitiel lungebetændelse eller aktiv lungebetændelse, der har kliniske implikationer, eller andre luftvejssygdomme, der alvorligt påvirker lungefunktionen.
5. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller har en uforklarlig feber på >38,5 ℃ undtagen feber forårsaget af kræft.
6. Har arterielle og/eller venøse trombotiske hændelser inden for de seneste 5 måneder, f.eks. cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli.
7. Har en kendt psykiatrisk, alkohol- eller stofmisbrugslidelse.
8. Er gravid eller ammer.
9. Har en aktiv autoimmun sygdom, en historie med autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (f.eks. med brug af prednison i en dosis på >10 mg pr. dag eller andre kortikosteroider i en tilsvarende dosis). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
10. Har en historie med medfødt immundefekt eller erhvervet immundefekt (f.eks. positiv serologisk test for HIV).
11. Har tuberkulose inden for det seneste år, eller har en historie med aktiv tuberkulose i mere end et år, men har ikke modtaget regelmæssige behandlinger.
12. Har kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C. Deltagere, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantigen (HBcAg) positive, kan deltage, forudsat at HBV DNA-niveauet er normalt. Deltagere, der er hepatitis C-antistof-positive, kan deltage, forudsat at HCV-DNA-niveauet er normalt. Bærere af HBV eller HCV skal modtage antivirusbehandling og tage regelmæssige DNA-kopinummertest under dette forsøg.
13. Har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før tilmelding, eller planlægger at modtage en levende vaccine under dette forsøg.
14. Har en historie med allogen knoglemarv eller organtransplantation.
15. Har modtaget de undersøgelsesrelaterede lægemidler, herunder anthracyclin, cyclophosphamid, taxan, fludarabin, interleukin-2, bortset fra to cyklusser af doxorubicin eller epirubicin plus cyclophosphamid.
16. Har en historie med overfølsomhed eller allergi over for lægemidlerne i denne undersøgelse og enhver af deres komponenter, herunder, men ikke begrænset til, LNL, doxorubicin/epirubicin, cyclophosphamid, nab-paclitaxel, fludarabin, interleukin-2, dimethylsulfoxid (DMSO), humant serum albumin (HSA), dextran-40 og antibiotika (β-lactam antibiotika, gentamicin).
17. Har kontraindikation for brug af IL-2, herunder, men ikke begrænset til, refraktær eller intraktabel epilepsi og aktiv gastrointestinal blødning.
18. Har en historie med grad≥2 neuropati.
19. Har modtaget angiogenesehæmmere med lang halveringstid inden for fire uger før indskrivning, f.eks. bevacizumab.
20. Modtager medicin forbudt i kombination med undersøgelsesbehandlinger som beskrevet i de respektive produktetiketter, medmindre medicinen blev stoppet inden for 7 dage før tilmelding.
21. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller gøre undersøgelsesdeltagelsen ikke forenelig med deltagerens bedste interesse. af efterforskeren.