Изучение аутологичных лимфоцитов, происходящих из лимфатических узлов, дренирующих опухоль, в качестве неоадъювантной терапии HER2-негативного рака молочной железы

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участник должен:

1. Подписали информированное согласие на участие в исследовании.
2. Быть субъектом женского пола в возрасте от 18 до 70 лет.
3. Предоставьте пункционную биопсию, которая гистологически подтверждена как инвазивный рак молочной железы. Эксцизионная биопсия или хирургическая биопсия не допускаются.
4. Получили два цикла доксорубицина или эпирубицина плюс циклофосфамид и имели стабильное заболевание (SD), подтвержденное МРТ молочной железы.

5. Рак молочной железы определяется как следующая комбинированная стадия первичной опухоли (T), регионарных лимфатических узлов (N) и отдаленных метастазов (M) в соответствии с AJCC для критериев стадирования рака молочной железы версии 8 на основе оценки МРТ молочной железы:

   Минимальный размер первичной опухоли составил 1 см в наибольшем диаметре по данным МРТ молочной железы, N0-3, M0.

6. Имеют HER2-отрицательный рак молочной железы, определяемый как 0-1+ с помощью иммуногистохимии или 2+ с помощью иммуногистохимии без амплификации HER2 с помощью FISH.
7. Иметь известный статус гормональных рецепторов (рецептор эстрогена [ER], рецептор прогестерона [PgR]), значение Ki67 и, если позволяет институциональный стандарт, известную степень опухоли.
8. Не получали предшествующую терапию рака молочной железы, включая, помимо прочего, химиотерапию (за исключением двух циклов доксорубицина или эпирубицина плюс циклофосфамид), лучевую терапию, гормональную терапию, таргетную терапию, биологическую терапию и хирургическое вмешательство.
9. Иметь доступ к лимфатическим узлам, дренирующим опухоль, хирургическим путем, чтобы вырастить LNL. Участники не получали биопсию сторожевых лимфатических узлов (SLNB) и диссекцию ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлов (ALND) для поражения раком молочной железы.
10. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

11. Демонстрация адекватной нормальной функции органов:

    ПРИМЕЧАНИЕ. Терапия компонентами крови или цитокинами не допускается в течение 14 дней до операции.

    1. Обычный анализ крови:

       • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×10^9/л
       • Количество лимфоцитов (LC)> 0,5 × 10 ^ 9 / л
       • Тромбоциты (ТПЛ) ≥100×10^9/л
       • Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л

    2. Функциональный тест печени:

       • АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН для участников с метастазами в печень)
       • ЩФ ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень или кости)
       • Общий билирубин ≤1,5×ВГН (≤3,0 мг/дл для участников с синдромом Жильбера)

    3. Тест функции почек:

       • Расчетный клиренс креатинина (КК) ≥45 мл/мин ИЛИ креатинин ≤1,5 ​​× ВГН

    4. Проверка функции коагуляции:

       • АЧТВ ≤1,5 ​​×ВГН
       • МНО или ПВ ≤1,5×ВГН

    5. Допплерэхокардиография:

       • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%

    6. Легочный функциональный тест:

       • ОФВ1≥60%
12. Участницы женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение одного года (или дольше, как указано в местных руководящих принципах) после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до инфузии LNL.
13. Выздоровели от предшествующих связанных с терапией нежелательных явлений до степени ≤1 по критериям CTCAE версии 5.0 или соответствовали критериям нормальной функции органов, указанным выше, до операции по получению лимфатических узлов, за исключением повреждения периферических нервов второй степени, алопеции, лейкодермы. гипотиреоз, контролируемый заместительной терапией гормонами щитовидной железы, сахарный диабет 1 типа, контролируемый инсулинотерапией, и другие необратимые токсические явления, которые не усугубляются инфузией ЛНЛ по оценке исследователя (например, потеря слуха).

Критерий исключения:

Участник должен быть исключен из участия в этом испытании, если участник:

1. Имеет метастатический рак молочной железы.
2. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование в течение последних 5 лет. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающей терапии, рак шейки матки in situ и карциному протоков in situ, подвергшуюся радикальной мастэктомии.
3. Имеет известные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, (1) застойную сердечную недостаточность (класс функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] > 2), (2) нестабильную стенокардию, (3) инфаркт миокарда в прошлом 3 месяца, (4) наджелудочковая аритмия или желудочковая аритмия, требующая лечения.
4. Имеет интерстициальную пневмонию или активную пневмонию с клиническими проявлениями или другие респираторные заболевания, которые серьезно влияют на легочную функцию.
5. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, или имеет необъяснимую лихорадку> 38,5 ℃, за исключением лихорадки, вызванной раком.
6. Имеет артериальные и/или венозные тромботические явления за последние 5 месяцев, например, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию.
7. Имеет известные психические расстройства, злоупотребление алкоголем или злоупотребление психоактивными веществами.
8. Беременна или кормит грудью.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, аутоиммунное заболевание в анамнезе или аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, с использованием преднизолона в дозе> 10 мг в день или других кортикостероидов в эквивалентной дозе). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) разрешена.
10. Имеет врожденный иммунодефицит или приобретенный иммунодефицит в анамнезе (например, положительный серологический тест на ВИЧ).
11. Больной туберкулезом в течение последнего года или активный туберкулез в анамнезе более года, но не получавший регулярного лечения.
12. Имеет известный активный гепатит B или гепатит C. Участники с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или ядерный антиген гепатита B (HBcAg) могут участвовать при условии, что уровень ДНК HBV нормальный. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С могут участвовать при условии, что уровень ДНК ВГС в норме. Носители ВГВ или ВГС должны получать антивирусную терапию и регулярно проходить тесты на число копий ДНК в течение этого испытания.
13. Получил живую вакцину в течение 4 недель до регистрации или планирует получить живую вакцину во время этого испытания.
14. Имеет в анамнезе аллогенную трансплантацию костного мозга или органов.
15. Получал связанные с исследованием препараты, включая антрациклин, циклофосфамид, таксан, флударабин, интерлейкин-2, за исключением двух циклов доксорубицина или эпирубицина плюс циклофосфамид.
16. Имеет в анамнезе гиперчувствительность или аллергию на препараты в этом исследовании и любой из их компонентов, включая, помимо прочего, ЛНЛ, доксорубицин/эпирубицин, циклофосфамид, наб-паклитаксел, флударабин, интерлейкин-2, диметилсульфоксид (ДМСО), человеческую сыворотку. альбумин (HSA), декстран-40 и антибиотики (β-лактамные антибиотики, гентамицин).
17. Имеет противопоказания к применению ИЛ-2, включая, помимо прочего, рефрактерную или трудноизлечимую эпилепсию и активное желудочно-кишечное кровотечение.
18. В анамнезе нейропатия ≥2 степени.
19. Получал ингибиторы ангиогенеза с длительным периодом полувыведения в течение четырех недель до включения в исследование, например, бевацизумаб.
20. Получает какие-либо лекарства, запрещенные в сочетании с исследуемым лечением, как описано на соответствующих этикетках продуктов, если только прием лекарств не был прекращен в течение 7 дней до включения.
21. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию в течение всего периода исследования или сделать участие в исследовании несовместимым с наилучшими интересами участника, по мнению следователя.