Studium autologních lymfocytů derivovaných z lymfatických uzlin jako neoadjuvantní terapie HER2-negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

Aby byl účastník způsobilý k účasti v tomto hodnocení, musí:

1. Podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii.
2. Být žena ve věku od 18 do 70 let.
3. Proveďte základní biopsii jehlou, která je histologicky potvrzena jako invazivní karcinom prsu. Excizní biopsie nebo chirurgická biopsie není povolena.
4. Dostaly dva cykly doxorubicinu nebo epirubicinu plus cyklofosfamid a měly stabilní onemocnění (SD) potvrzené MRI prsu.

5. Mít rakovinu prsu definovanou jako následující kombinovaný primární nádor (T), regionální lymfatické uzliny (N) a vzdálené metastázy (M) podle AJCC pro kritéria stagingu rakoviny prsu verze 8 na základě hodnocení MRI prsu:

   Minimální velikost primárního tumoru byla 1 cm v největším průměru podle MRI prsu, N0-3, M0.

6. Mít HER2-negativní karcinom prsu, definovaný jako 0-1+ imunohistochemicky nebo 2+ imunohistochemicky bez amplifikace HER2 pomocí FISH.
7. Mít známý stav hormonálního receptoru (estrogenový receptor [ER], progesteronový receptor [PgR]), hodnotu Ki67 a, pokud to institucionální standard dovoluje, známý stupeň nádoru.
8. Neabsolvovali předchozí léčbu rakoviny prsu, včetně, ale bez omezení, chemoterapie (kromě dvou cyklů doxorubicinu nebo epirubicinu, plus cyklofosfamid), radioterapie, hormonální terapie, cílené terapie, biologické terapie a chirurgického zákroku.
9. Mít přístupné lymfatické uzliny odvádějící nádor chirurgicky k růstu LNL. Účastníci neobdrželi biopsii sentinelové lymfatické uzliny (SLNB) a ipsilaterální disekci axilárních lymfatických uzlin (ALND) pro léze karcinomu prsu.
10. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

11. Prokázat adekvátní normální funkci orgánů:

    POZNÁMKA: Terapie krevními složkami nebo cytokiny není povolena během 14 dnů před operací.

    1. Rutinní krevní test:

       • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l
       • Počet lymfocytů (LC) >0,5x10^9/l
       • Krevní destičky (PLT) ≥100×10^9/l
       • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l

    2. Test jaterních funkcí:

       • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
       • ALP ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními nebo kostními metastázami)
       • Celkový bilirubin ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dl pro účastníky s Gilbertovým syndromem)

    3. Test funkce ledvin:

       • Vypočtená clearance kreatininu (CrCL) ≥ 45 ml/min NEBO kreatinin ≤ 1,5 × ULN

    4. Test koagulační funkce:

       • APTT ≤ 1,5 × ULN
       • INR nebo PT ≤1,5×ULN

    5. Dopplerovská echokardiografie:

       • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %

    6. Test funkce plic:

       • FEV1≥60 %
12. Účastnice ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie po dobu jednoho roku (nebo déle, jak je stanoveno místními institucionálními směrnicemi) po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před infuzí LNL.
13. se zotavili z předchozích nežádoucích příhod souvisejících s léčbou na stupeň ≤ 1 podle kritérií CTCAE verze 5.0 nebo splnili kritéria normální orgánové funkce specifikovaná výše před operací pro získání lymfatických uzlin, s výjimkou poranění periferních nervů druhého stupně, alopecie, leukodermie hypotyreóza kontrolovaná substituční terapií hormony štítné žlázy, diabetes 1. typu kontrolovaný inzulinovou terapií a další nevratné toxické příhody, které by nebyly exacerbovány infuzí LNL podle posouzení zkoušejícího (např. ztráta sluchu).

Kritéria vyloučení:

Účastník musí být vyloučen z účasti na tomto hodnocení, pokud:

1. Má metastatický karcinom prsu.
2. Má známou další malignitu během posledních 5 let. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, in situ karcinom děložního čípku a duktální karcinom in situ, který prošel radikální mastektomií.
3. Má známou anamnézu kardiovaskulárních onemocnění, včetně, ale bez omezení na, (1) městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace New York Heart Association [NYHA] třída > 2), (2) nestabilní anginy pectoris, (3) infarktu myokardu v minulosti 3 měsíce, (4) supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie, která vyžaduje léčbu.
4. Má intersticiální pneumonii nebo aktivní pneumonii, která má klinické důsledky, nebo jiná respirační onemocnění, která vážně ovlivňují funkci plic.
5. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu nebo má nevysvětlitelnou horečku > 38,5 ℃ kromě horeček způsobených rakovinou.
6. Má arteriální a/nebo žilní trombotické příhody v posledních 5 měsících, např. cerebrovaskulární příhodu, hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii.
7. Má známou psychiatrickou poruchu, poruchu užívání alkoholu nebo návykových látek.
8. Je těhotná nebo kojí.
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, autoimunitní onemocnění v anamnéze nebo autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (např. s použitím prednisonu v dávce >10 mg denně nebo jiných kortikosteroidů v ekvivalentní dávce). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) je povolena.
10. Má v anamnéze vrozenou imunodeficienci nebo získanou imunodeficienci (např. pozitivní sérologický test na HIV).
11. Měl tuberkulózu v posledním roce nebo měl v anamnéze aktivní tuberkulózu déle než jeden rok, ale nepodstupoval pravidelnou léčbu.
12. Má známou aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C. Účastníci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrový antigen hepatitidy B (HBcAg), se mohou zúčastnit za předpokladu, že hladina HBV DNA je normální. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, se mohou zúčastnit za předpokladu, že hladina HCV DNA je normální. Nositelé HBV nebo HCV musí během této studie podstoupit antivirovou terapii a pravidelně podstupovat testy počtu kopií DNA.
13. Obdržel živou vakcínu během 4 týdnů před registrací nebo plánuje dostat živou vakcínu během této studie.
14. Má v anamnéze alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánů.
15. Dostal léky související se studií, včetně antracyklinu, cyklofosfamidu, taxanu, fludarabinu, interleukinu-2, kromě dvou cyklů doxorubicinu nebo epirubicinu plus cyklofosfamid.
16. Má v anamnéze přecitlivělost nebo alergii na léky v této studii a na kteroukoli z jejich složek včetně, ale bez omezení na LNL, doxorubicin/epirubicin, cyklofosfamid, nab-paclitaxel, fludarabin, interleukin-2, dimethylsulfoxid (DMSO), lidské sérum albumin (HSA), dextran-40 a antibiotika (β-laktamová antibiotika, gentamicin).
17. Má kontraindikaci pro použití IL-2, včetně, aniž by byl výčet omezující, refrakterní nebo neléčitelné epilepsie a aktivního gastrointestinálního krvácení.
18. Má v anamnéze neuropatii stupně≥2.
19. Během čtyř týdnů před zařazením do studie dostával inhibitory angiogeneze s dlouhým poločasem, např. bevacizumab.
20. Dostává jakoukoli zakázanou medikaci v kombinaci se studijní léčbou, jak je popsáno v příslušných etiketách produktů, pokud nebyla léčba zastavena do 7 dnů před zařazením.
21. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zmást výsledky studie, narušit účast po celou dobu trvání studie nebo způsobit, že účast ve studii není slučitelná s nejlepším zájmem účastníka, podle názoru vyšetřovatele.