Estudio de linfocitos derivados de ganglios linfáticos que drenan tumores autólogos como terapia neoadyuvante para el cáncer de mama HER2 negativo

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este ensayo, el participante debe:

1. Haber firmado el consentimiento informado para participar en el estudio.
2. Ser sujeto del sexo femenino y tener entre 18 y 70 años.
3. Proporcionar una biopsia con aguja gruesa que se confirme histológicamente como cáncer de mama invasivo. No se permite la biopsia por escisión ni la biopsia quirúrgica.
4. Haber recibido dos ciclos de doxorrubicina o epirrubicina, más ciclofosfamida, y tener enfermedad estable (SD) confirmada por resonancia magnética de mama.

5. Tener cáncer de mama definido como la siguiente estadificación combinada de tumor primario (T), ganglio linfático regional (N) y metástasis a distancia (M) según AJCC para los criterios de estadificación del cáncer de mama versión 8 según la evaluación de MRI de mama:

   El tamaño mínimo del tumor primario fue de 1 cm en su diámetro mayor por resonancia magnética de mama, N0-3, M0.

6. Tiene cáncer de mama HER2 negativo, definido como 0-1+ por inmunohistoquímica o 2+ por inmunohistoquímica sin amplificación de HER2 por FISH.
7. Tener un estado de receptor hormonal conocido (receptor de estrógeno [ER], receptor de progesterona [PgR]), valor de Ki67 y, si el estándar institucional lo permite, grado tumoral conocido.
8. No haber recibido tratamientos previos para el cáncer de mama, incluidos, entre otros, quimioterapia (excepto dos ciclos de doxorrubicina o epirrubicina, más ciclofosfamida), radioterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, terapia biológica y cirugía.
9. Tener ganglios linfáticos de drenaje tumoral accesibles mediante cirugía para hacer crecer LNL. Los participantes no han recibido biopsia de ganglio linfático centinela (SLNB) ni disección de ganglio linfático axilar ipsilateral (ALND) para la lesión de cáncer de mama.
10. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

11. Demostrar una adecuada función normal de los órganos:

    NOTA: No se permite la terapia con componentes sanguíneos o citocinas dentro de los 14 días anteriores a la cirugía.

    1. Análisis de sangre de rutina:

       • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L
       • Recuento de linfocitos (LC) >0,5×10^9/L
       • Plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

    2. Pruebas de función hepática:

       • AST y ALT ≤2.5 ×LSN (≤5×LSN para participantes con metástasis hepáticas)
       • ALP ≤2.5 ×LSN (≤5×LSN para participantes con metástasis óseas o hepáticas)
       • Bilirrubina total ≤1,5×LSN (≤3,0 mg/dL para participantes con síndrome de Gilbert)

    3. Prueba de función renal:

       • Depuración de creatinina calculada (CrCL) ≥45 ml/min O creatinina ≤1,5 ​​× LSN

    4. Prueba de función de coagulación:

       • TTPA ≤1,5 ​​×LSN
       • INR o TP ≤1.5×ULN

    5. Ecocardiografía Doppler:

       • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 %

    6. Prueba de función pulmonar:

       • FEV1≥60%
12. Las mujeres participantes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta un año (o más, según lo especifiquen las pautas institucionales locales) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la infusión de LNL.
13. Haberse recuperado de eventos adversos relacionados con la terapia anterior a Grado ≤ 1 según los criterios de la versión 5.0 de CTCAE o cumplir con los criterios de función orgánica normal especificados anteriormente antes de la cirugía para obtener los ganglios linfáticos, excepto por lesión nerviosa periférica de segundo grado, alopecia, leucoderma , hipotiroidismo controlado por terapia de reemplazo de hormona tiroidea, diabetes tipo 1 controlada por terapia de insulina y otros eventos tóxicos irreversibles que no se verían exacerbados por la infusión de LNL a juicio del investigador (p. ej., pérdida de audición).

Criterio de exclusión:

El participante debe ser excluido de participar en este ensayo si el participante:

1. Tiene cáncer de mama metastásico.
2. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida en los últimos 5 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de cuello uterino in situ y el carcinoma ductal in situ que se ha sometido a una mastectomía radical.
3. Tiene un historial conocido de enfermedad cardiovascular, que incluye, entre otros, (1) insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) angina de pecho inestable, (3) infarto de miocardio en el pasado 3 meses, (4) arritmia supraventricular o arritmia ventricular que requiere tratamientos.
4. Tiene neumonía intersticial o neumonía activa que tiene implicaciones clínicas u otras enfermedades respiratorias que afectan gravemente la función pulmonar.
5. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico o tiene una fiebre inexplicable de >38,5 ℃, excepto fiebres causadas por cáncer.
6. Tiene eventos trombóticos arteriales y/o venosos en los últimos 5 meses, por ejemplo, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
7. Tiene un trastorno psiquiátrico conocido, abuso de alcohol o abuso de sustancias.
8. Está embarazada o amamantando.
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico (p. ej., con el uso de prednisona en una dosis de >10 mg por día u otros corticosteroides en una dosis equivalente). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
10. Tiene antecedentes de inmunodeficiencia congénita o inmunodeficiencia adquirida (p. ej., serología positiva para VIH).
11. Tiene tuberculosis en el último año, o tiene antecedentes de tuberculosis activa durante más de un año pero no recibió tratamientos regulares.
12. Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida. Los participantes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el antígeno central de la hepatitis B (HBcAg) pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHB sea normal. Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHC sea normal. Los portadores de HBV o HCV deben recibir terapia antivirus y realizar pruebas regulares de número de copias de ADN durante este ensayo.
13. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o planea recibir una vacuna viva durante este ensayo.
14. Tiene antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órganos.
15. Ha recibido los medicamentos relacionados con el estudio, incluidos antraciclina, ciclofosfamida, taxano, fludarabina, interleucina-2, excepto dos ciclos de doxorrubicina o epirrubicina, más ciclofosfamida.
16. Tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergia a los medicamentos de este estudio y a cualquiera de sus componentes, incluidos, entre otros, LNL, doxorrubicina/epirrubicina, ciclofosfamida, nab-paclitaxel, fludarabina, interleucina-2, dimetilsulfóxido (DMSO), suero humano albúmina (HSA), dextrano-40 y antibióticos (antibióticos β-lactámicos, gentamicina).
17. Tiene contraindicaciones para el uso de IL-2, incluidas, entre otras, epilepsia refractaria o intratable y hemorragia gastrointestinal activa.
18. Tiene antecedentes de neuropatía de grado ≥2.
19. Ha recibido inhibidores de la angiogénesis de vida media larga dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción, por ejemplo, bevacizumab.
20. Está prohibido recibir algún medicamento en combinación con los tratamientos del estudio, tal como se describe en las respectivas etiquetas del producto, a menos que se suspenda el medicamento dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
21. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación durante toda la duración del estudio o hacer que la participación en el estudio no sea compatible con el mejor interés del participante, en la opinión del investigador.