Studio dei linfociti derivati ​​dai linfonodi drenanti del tumore autologo come terapia neoadiuvante per il carcinoma mammario HER2-negativo

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questa sperimentazione, il partecipante deve:

1. Aver firmato il consenso informato alla partecipazione allo studio.
2. Essere un soggetto di sesso femminile e di età compresa tra i 18 ei 70 anni.
3. Fornire una biopsia con ago centrale che è istologicamente confermata come carcinoma mammario invasivo. La biopsia escissionale o la biopsia chirurgica non sono consentite.
4. Hanno ricevuto due cicli di doxorubicina o epirubicina, più ciclofosfamide, e hanno avuto una malattia stabile (SD) confermata dalla risonanza magnetica mammaria.

5. Avere il carcinoma mammario definito come la seguente stadiazione combinata di tumore primario (T), linfonodo regionale (N) e metastasi a distanza (M) secondo AJCC per i criteri di stadiazione del carcinoma mammario versione 8 basati sulla valutazione della risonanza magnetica mammaria:

   La dimensione minima del tumore primario era di 1 cm di diametro maggiore alla risonanza magnetica mammaria, N0-3, M0.

6. Avere un carcinoma mammario HER2-negativo, definito come 0-1+ mediante immunoistochimica o 2+ mediante immunoistochimica senza amplificazione HER2 mediante FISH.
7. Avere uno stato noto del recettore ormonale (recettore degli estrogeni [ER], recettore del progesterone [PgR]), valore Ki67 e, se lo standard istituzionale lo consente, grado del tumore noto.
8. Non hanno ricevuto precedenti terapie per il cancro al seno, incluse ma non limitate a, chemioterapia (ad eccezione di due cicli di doxorubicina o epirubicina, più ciclofosfamide), radioterapia, terapia ormonale, terapia mirata, terapia biologica e chirurgia.
9. Avere linfonodi drenanti tumorali accessibili mediante intervento chirurgico per far crescere LNL. I partecipanti non hanno ricevuto la biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) e la dissezione del linfonodo ascellare ipsilaterale (ALND) per la lesione del cancro al seno.
10. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.

11. Dimostrare un'adeguata normale funzione degli organi:

    NOTA: la terapia con componenti del sangue o citochine non è consentita entro 14 giorni prima dell'intervento chirurgico.

    1. Analisi del sangue di routine:

       • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Conta dei linfociti (LC) >0,5×10^9/L
       • Piastrine (PLT) ≥100×10^9/L
       • Emoglobina (Hb) ≥90 g/L

    2. Test di funzionalità epatica:

       • AST e ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
       • ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche o ossee)
       • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (≤3,0 mg/dL per i partecipanti con sindrome di Gilbert)

    3. Test di funzionalità renale:

       • Clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥45 mL/min OPPURE creatinina ≤1,5 ​​× ULN

    4. Test di funzionalità della coagulazione:

       • APTT ≤1,5 ​​× ULN
       • INR o PT ≤1,5 ​​× ULN

    5. Ecocardiografia Doppler:

       • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%

    6. Test di funzionalità polmonare:

       • VEMS1≥60%
12. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a un anno (o più a lungo come specificato dalle linee guida istituzionali locali) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'infusione di LNL.
13. Si sono ripresi da precedenti eventi avversi correlati alla terapia al grado ≤1 secondo i criteri CTCAE versione 5.0 o hanno soddisfatto i criteri della normale funzione d'organo specificati sopra prima dell'intervento chirurgico per ottenere i linfonodi, ad eccezione di lesione del nervo periferico di secondo grado, alopecia, leucoderma , ipotiroidismo controllato dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo, diabete di tipo 1 controllato dalla terapia insulinica e altri eventi tossici irreversibili che non sarebbero esacerbati dall'infusione di LNL a giudizio dello sperimentatore (ad esempio, perdita dell'udito).

Criteri di esclusione:

Il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione a questo studio se il partecipante:

1. Ha un cancro al seno metastatico.
2. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto negli ultimi 5 anni. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposto a terapia potenzialmente curativa, il carcinoma cervicale in situ e il carcinoma duttale in situ sottoposto a mastectomia radicale.
3. Ha una storia nota di malattie cardiovascolari, incluse ma non limitate a, (1) insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) angina pectoris instabile, (3) infarto del miocardio in passato 3 mesi, (4) aritmia sopraventricolare o aritmia ventricolare che richiede trattamenti.
4. Ha polmonite interstiziale o polmonite attiva che ha implicazioni cliniche o altre malattie respiratorie che compromettono seriamente la funzione polmonare.
5. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica o ha una febbre inspiegabile > 38,5 ℃ eccetto febbri causate da cancro.
6. Ha eventi trombotici arteriosi e/o venosi negli ultimi 5 mesi, ad esempio accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
7. Ha un noto disturbo psichiatrico, da abuso di alcol o da abuso di sostanze.
8. È incinta o sta allattando.
9. Ha una malattia autoimmune attiva, una storia di malattia autoimmune o una malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico (ad esempio, con l'uso di prednisone a una dose di> 10 mg al giorno o altri corticosteroidi a una dose equivalente). È consentita la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
10. Ha una storia di immunodeficienza congenita o immunodeficienza acquisita (ad esempio, test sierologico positivo per l'HIV).
11. Ha la tubercolosi nell'ultimo anno o ha una storia di tubercolosi attiva da più di un anno ma non ha ricevuto trattamenti regolari.
12. Ha conosciuto l'epatite B attiva o l'epatite C. I partecipanti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'antigene centrale dell'epatite B (HBcAg) possono partecipare a condizione che il livello di HBV DNA sia normale. I partecipanti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C possono partecipare a condizione che il livello di DNA dell'HCV sia normale. I portatori di HBV o HCV devono ricevere una terapia antivirus e sottoporsi regolarmente a test del numero di copie del DNA durante questa sperimentazione.
13. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento o prevede di ricevere un vaccino vivo durante questo studio.
14. Ha una storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organi.
15. Ha ricevuto i farmaci correlati allo studio tra cui antraciclina, ciclofosfamide, taxano, fludarabina, interleuchina-2, ad eccezione di due cicli di doxorubicina o epirubicina, più ciclofosfamide.
16. Ha una storia di ipersensibilità o allergia ai farmaci in questo studio e a uno qualsiasi dei loro componenti inclusi, ma non limitati a, LNL, doxorubicina/epirubicina, ciclofosfamide, nab-paclitaxel, fludarabina, interleuchina-2, dimetilsolfossido (DMSO), siero umano albumina (HSA), destrano-40 e antibiotici (antibiotici β-lattamici, gentamicina).
17. Ha controindicazioni per l'uso di IL-2, incluse ma non limitate a, epilessia refrattaria o intrattabile e sanguinamento gastrointestinale attivo.
18. Ha una storia di neuropatia di grado ≥2.
19. - Ha ricevuto inibitori dell'angiogenesi a lunga emivita entro quattro settimane prima dell'arruolamento, ad esempio bevacizumab.
20. Sta ricevendo qualsiasi farmaco proibito in combinazione con i trattamenti in studio come descritto nelle rispettive etichette del prodotto, a meno che il farmaco non sia stato interrotto entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
21. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione per l'intera durata dello studio o rendere la partecipazione allo studio non compatibile con il miglior interesse del partecipante, secondo il parere dell'investigatore.