Estudo de Linfócitos Derivados de Linfonodos de Drenagem de Tumores Autólogos como Terapia Neoadjuvante para Câncer de Mama HER2-negativo

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participar neste estudo, o participante deve:

1. Ter assinado o consentimento informado para participação no estudo.
2. Ser sujeito do sexo feminino e com idade compreendida entre os 18 e os 70 anos.
3. Forneça uma biópsia com agulha grossa que seja histologicamente confirmada como câncer de mama invasivo. Biópsia excisional ou biópsia cirúrgica não são permitidas.
4. Recebeu dois ciclos de doxorrubicina ou epirrubicina, mais ciclofosfamida, e teve doença estável (DS) confirmada por ressonância magnética de mama.

5. Ter câncer de mama definido como o seguinte estágio combinado de tumor primário (T), linfonodo regional (N) e metástase distante (M) por AJCC para critérios de estadiamento de câncer de mama versão 8 com base na avaliação de ressonância magnética da mama:

   O tamanho mínimo do tumor primário foi de 1 cm de maior diâmetro por RM de mama, N0-3, M0.

6. Tem câncer de mama HER2-negativo, definido como 0-1+ por imuno-histoquímica ou 2+ por imuno-histoquímica sem amplificação de HER2 por FISH.
7. Ter status de receptor de hormônio conhecido (receptor de estrogênio [ER], receptor de progesterona [PgR]), valor de Ki67 e, se o padrão institucional permitir, grau de tumor conhecido.
8. Não receberam terapias anteriores para câncer de mama, incluindo, mas não se limitando a, quimioterapia (exceto dois ciclos de doxorrubicina ou epirrubicina, mais ciclofosfamida), radioterapia, terapia hormonal, terapia direcionada, terapia biológica e cirurgia.
9. Ter gânglios linfáticos de drenagem de tumor acessíveis por cirurgia para crescer LNL. Os participantes não receberam biópsia de linfonodo sentinela (SLNB) e dissecção de linfonodo axilar ipsilateral (ALND) para a lesão de câncer de mama.
10. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

11. Demonstrar função normal adequada dos órgãos:

    NOTA: A terapia com componentes sanguíneos ou citocinas não é permitida 14 dias antes da cirurgia.

    1. Exame de sangue de rotina:

       • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Contagem de linfócitos (LC) >0,5×10^9/L
       • Plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

    2. Teste de função hepática:

       • AST e ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
       • ALP ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas ou ósseas)
       • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (≤3,0 mg/dL para participantes com síndrome de Gilbert)

    3. Teste de função renal:

       • Depuração de creatinina calculada (CrCL) ≥45 mL/min OU creatinina ≤1,5 ​​× LSN

    4. Teste de função de coagulação:

       • APTT ≤1,5 ​​× LSN
       • INR ou PT ≤1,5 ​​× LSN

    5. Ecodopplercardiografia:

       • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%

    6. Teste de função pulmonar:

       • VEF1≥60%
12. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional adequado durante o estudo até um ano (ou mais, conforme especificado pelas diretrizes institucionais locais) após a última dose do tratamento do estudo. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da infusão de LNL.
13. Recuperou-se de eventos adversos relacionados à terapia anterior para Grau≤1 de acordo com os critérios CTCAE versão 5.0 ou atendeu aos critérios de função normal do órgão especificados acima antes da cirurgia para obtenção dos gânglios linfáticos, exceto para lesão do nervo periférico de segundo grau, alopecia, leucoderma , hipotireoidismo controlado por terapia de reposição hormonal da tireoide, diabetes tipo 1 controlado por terapia com insulina e outros eventos tóxicos irreversíveis que não seriam exacerbados pela infusão de LNL conforme julgado pelo investigador (por exemplo, perda auditiva).

Critério de exclusão:

O participante deve ser excluído da participação neste ensaio se o participante:

1. Tem câncer de mama metastático.
2. Tem uma malignidade adicional conhecida nos últimos 5 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer cervical in situ e carcinoma ductal in situ submetido a mastectomia radical.
3. Tem um histórico conhecido de doença cardiovascular, incluindo, mas não limitado a, (1) insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação funcional da New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) angina pectoris instável, (3) infarto do miocárdio no passado 3 meses, (4) arritmia supraventricular ou arritmia ventricular que requer tratamentos.
4. Tem pneumonia intersticial ou pneumonia ativa com implicações clínicas, ou outras doenças respiratórias que afetam gravemente a função pulmonar.
5. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica ou tem febre inexplicada > 38,5℃, exceto febres causadas por câncer.
6. Tem eventos trombóticos arteriais e/ou venosos nos últimos 5 meses, por exemplo, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
7. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos, abuso de álcool ou abuso de substâncias.
8. Está grávida ou amamentando.
9. Tem uma doença autoimune ativa, história de doença autoimune ou doença autoimune que requer tratamento sistêmico (por exemplo, com uso de prednisona em dose >10mg por dia ou outros corticosteroides em dose equivalente). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida.
10. Tem história de imunodeficiência congênita ou imunodeficiência adquirida (por exemplo, teste sorológico positivo para HIV).
11. Tem tuberculose no último ano, ou tem histórico de tuberculose ativa há mais de um ano, mas não recebeu tratamentos regulares.
12. Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida. Os participantes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou para o antígeno central da hepatite B (HBcAg) podem participar, desde que o nível de DNA do VHB seja normal. Participantes positivos para anticorpos contra hepatite C podem participar, desde que o nível de DNA do VHC seja normal. Os portadores de HBV ou HCV devem receber terapia antivírus e fazer testes regulares de número de cópias de DNA durante este estudo.
13. Recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição ou planeja receber uma vacina viva durante este estudo.
14. Tem história de transplante alogênico de medula óssea ou órgão.
15. Recebeu os medicamentos relacionados ao estudo, incluindo antraciclina, ciclofosfamida, taxano, fludarabina, interleucina-2, exceto dois ciclos de doxorrubicina ou epirrubicina, mais ciclofosfamida.
16. Tem histórico de hipersensibilidade ou alergia aos medicamentos deste estudo e a qualquer um de seus componentes, incluindo, entre outros, LNL, doxorrubicina/epirrubicina, ciclofosfamida, nab-paclitaxel, fludarabina, interleucina-2, dimetil sulfóxido (DMSO), soro humano albumina (HSA), dextran-40 e antibióticos (antibióticos β-lactâmicos, gentamicina).
17. Tem contra-indicação para o uso de IL-2, incluindo, entre outros, epilepsia refratária ou intratável e sangramento gastrointestinal ativo.
18. Tem um histórico de neuropatia de grau ≥2.
19. Recebeu inibidores de angiogênese de meia-vida longa quatro semanas antes da inscrição, por exemplo, bevacizumabe.
20. Está recebendo qualquer medicamento proibido em combinação com os tratamentos do estudo, conforme descrito nos respectivos rótulos dos produtos, a menos que o medicamento tenha sido interrompido dentro de 7 dias antes da inscrição.
21. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação durante todo o estudo ou tornar a participação no estudo incompatível com o melhor interesse do participante, na opinião do investigador.