Studie av autologa tumördränerande lymfocyter härledda lymfocyter som neoadjuvant terapi för HER2-negativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad till deltagande i denna prövning måste deltagaren:

1. Har undertecknat det informerade samtycket till studiedeltagande.
2. Var ett kvinnligt ämne och i åldern mellan 18 och 70 år.
3. Ge en kärnnålsbiopsi som är histologiskt bekräftad som invasiv bröstcancer. Excisionsbiopsi eller kirurgisk biopsi är inte tillåtet.
4. Har fått två cykler av doxorubicin eller epirubicin, plus cyklofosfamid, och haft stabil sjukdom (SD) bekräftad med bröst-MR.

5. Har bröstcancer definierad som följande kombinerade primärtumör (T), regional lymfkörtel (N) och fjärrmetastasering (M) stadieindelning per AJCC för bröstcancer stadieindelningskriterier version 8 baserat på bröst MRI bedömning:

   Den minsta storleken på den primära tumören var 1 cm i största diameter vid bröst-MR, N0-3, M0.

6. Har HER2-negativ bröstcancer, definierad som 0-1+ av immunhistokemi eller 2+ av immunhistokemi utan HER2-amplifiering av FISH.
7. Har känd hormonreceptorstatus (östrogenreceptor [ER], progesteronreceptor [PgR]), Ki67-värde och, om institutionell standard tillåter, känd tumörgrad.
8. Har inte fått tidigare behandlingar för bröstcancer, inklusive men inte begränsat till kemoterapi (förutom två cykler av doxorubicin eller epirubicin, plus cyklofosfamid), strålbehandling, hormonbehandling, riktad terapi, biologisk terapi och kirurgi.
9. Ha tillgängliga tumördränerande lymfkörtlar genom operation för att växa LNL. Deltagarna har inte fått sentinel lymfkörtelbiopsi (SLNB) och ipsilateral axillär lymfkörteldissektion (ALND) för bröstcancerskadan.
10. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.

11. Visa adekvat normal organfunktion:

    OBS: Behandling med blodkomponenter eller cytokiner är inte tillåten inom 14 dagar före operationen.

    1. Rutinmässigt blodprov:

       • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Antal lymfocyter (LC) >0,5×10^9/L
       • Trombocyter (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L

    2. Leverfunktionstest:

       • AST och ALT ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN för deltagare med levermetastaser)
       • ALP ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN för deltagare med lever- eller benmetastaser)
       • Totalt bilirubin ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dL för deltagare med Gilberts syndrom)

    3. Njurfunktionstest:

       • Beräknat kreatininclearance (CrCL) ≥45 mL/min ELLER kreatinin ≤1,5 ​​× ULN

    4. Koagulationsfunktionstest:

       • APTT ≤1,5 ​​×ULN
       • INR eller PT ≤1,5×ULN

    5. Doppler ekokardiografi:

       • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %

    6. Lungfunktionstest:

       • FEV1≥60 %
12. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under ett år (eller längre enligt lokala institutionella riktlinjer) efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före LNL-infusion.
13. Har återhämtat sig från tidigare behandlingsrelaterade biverkningar till Grad ≤1 enligt CTCAE version 5.0 kriterier eller uppfyllt kriterierna för normal organfunktion specificerade ovan före operationen för att erhålla lymfkörtlarna, med undantag för andra gradens perifer nervskada, alopeci, leukodermi , hypotyreos kontrollerad av sköldkörtelhormonersättningsterapi, typ 1-diabetes kontrollerad av insulinterapi och andra irreversibla toxiska händelser som inte skulle förvärras av LNL-infusion enligt bedömningen av utredaren (t.ex. hörselnedsättning).

Exklusions kriterier:

Deltagaren måste uteslutas från att delta i detta försök om deltagaren:

1. Har metastaserad bröstcancer.
2. Har en känd ytterligare malignitet under de senaste 5 åren. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi, in situ cervixcancer och duktalt carcinom in situ som har genomgått radikal mastektomi.
3. Har en känd historia av hjärt-kärlsjukdom, inklusive men inte begränsat till, (1) kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] funktionsklassificering Klass > 2), (2) instabil angina pectoris, (3) tidigare hjärtinfarkt 3 månader, (4) supraventrikulär arytmi eller ventrikulär arytmi som kräver behandlingar.
4. Har interstitiell lunginflammation eller aktiv lunginflammation som har kliniska implikationer, eller andra luftvägssjukdomar som allvarligt påverkar lungfunktionen.
5. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller har en oförklarlig feber på >38,5 ℃ förutom feber orsakad av cancer.
6. Har arteriella och/eller venösa trombotiska händelser under de senaste 5 månaderna, t.ex. cerebrovaskulär olycka, djup ventrombos eller lungemboli.
7. Har en känd psykiatrisk sjukdom, alkoholmissbruk eller missbruksproblem.
8. Är gravid eller ammar.
9. Har en aktiv autoimmun sjukdom, en historia av autoimmun sjukdom eller autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (t.ex. med användning av prednison i en dos på >10 mg per dag eller andra kortikosteroider i en motsvarande dos). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) är tillåten.
10. Har en historia av medfödd immunbrist eller förvärvad immunbrist (t.ex. positivt serologiskt test för HIV).
11. Har tuberkulos under det senaste året, eller har en historia av aktiv tuberkulos mer än ett år men inte fått regelbunden behandling.
12. Har känd aktiv hepatit B eller hepatit C. Deltagare som är hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantigen (HBcAg) positiva kan delta förutsatt att HBV DNA-nivån är normal. Deltagare som är hepatit C-antikroppspositiva får delta förutsatt att HCV-DNA-nivån är normal. Bärare av HBV eller HCV måste få antivirusbehandling och ta regelbundna DNA-kopiantester under denna studie.
13. Har fått ett levande vaccin inom 4 veckor före registreringen, eller planerar att få ett levande vaccin under denna prövning.
14. Har en historia av allogen benmärg eller organtransplantation.
15. Har fått de studierelaterade läkemedlen inklusive antracyklin, cyklofosfamid, taxan, fludarabin, interleukin-2, förutom två cykler av doxorubicin eller epirubicin, plus cyklofosfamid.
16. Har en historia av överkänslighet eller allergi mot läkemedlen i denna studie och någon av deras komponenter inklusive men inte begränsat till, LNL, doxorubicin/epirubicin, cyklofosfamid, nab-paklitaxel, fludarabin, interleukin-2, dimetylsulfoxid (DMSO), humant serum albumin (HSA), dextran-40 och antibiotika (β-laktamantibiotika, gentamicin).
17. Har kontraindikationer för användning av IL-2, inklusive men inte begränsat till refraktär eller svårbehandlad epilepsi och aktiv gastrointestinal blödning.
18. Har en historia av grad≥2 neuropati.
19. Har fått angiogeneshämmare med lång halveringstid inom fyra veckor före inskrivningen, t.ex. bevacizumab.
20. Får någon medicin som är förbjuden i kombination med studiebehandlingar enligt beskrivningen i respektive produktetikett, såvida inte medicineringen avbröts inom 7 dagar före inskrivningen.
21. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagandet under hela studiens varaktighet eller göra studiedeltagandet inte förenligt med deltagarens bästa, enligt åsikten av utredaren.