Fullstendig reseksjon av Barretts esophagus med neoplasi med endoskopisk submukosal disseksjon. (BESD)

Forskningsplan Tittel Fullstendig reseksjon av Barretts esophagus med neoplasi med endoskopisk submukosal disseksjon. Bakgrunn Barrett esophagus (BE) er en etablert risikofaktor for utvikling av esophageal adenokarsinom. Gjeldende retningslinjer anbefaler fullstendig utryddelse av Barretts slimhinne når neoplasi oppdages, på grunn av risikoen for synkron eller metakron neoplasi i 20-47 % av tilfellene [1, 2]. Anbefalt behandling krever reseksjon av synlige lesjoner og ablasjon av gjenværende Barretts slimhinne. Denne strategien hemmes av noen faktorer: 1) den krever flere behandlingsøkter (1 for reseksjon av lesjoner og 2 eller flere for ablasjon); 2) er assosiert med komplikasjoner hos 11 % av pasientene, som sterke smerter, blødninger, striktur og perforering i henholdsvis opptil 1-2 %, 1 %, 7 % og 0,6 % av tilfellene [3-5]; 3) begravde kjertler kan vokse under neosquamous epitel etter behandling; 4) det er ingen histologisk vurdering av hva som er ablated; 5) det er behov for kontinuerlig oppfølging; 6) det er høye kostnader forbundet med denne strategien; 7) denne tilnærmingen kan forårsake fysisk og fysiologisk belastning for pasientene på grunn av kontinuerlig oppfølging og mangel på fullstendig histologisk vurdering. Endoskopisk submukosal disseksjon (ESD) muliggjør en bloc reseksjon av neoplastiske lesjoner og har blitt mye brukt langs GI-kanalen. De første rapportene om ESD på BE var nedslående på grunn av høy grad av positive sidemarginer og betydelige komplikasjoner. Mangelen på laterale frie marginer i disse studiene kan tilskrives suboptimale diagnostiske og endoskopiske teknikker. Nyere studier har vist god effekt av ESD for neoplastisk BE, med laterale R0-rater på 75-90 % [6]. I vår tidlige serie, av neoplastisk BE behandlet med ESD, var frekvensen av en bloc, R0 og kurativ reseksjon henholdsvis 99 %, 86 % og 72 %. ESD av Barretts spiserør kan være assosiert med komplikasjoner som blødning og perforering hos 2-3 % i de fleste publiserte studier, og hos mindre enn 1 % hver i vår serie. En annen komplikasjon som kan oppstå er strikturdannelse i spiserøret under helingsprosessen etter ESD. Denne risikoen var historisk høy, og økte med økningen i størrelsen på den resekerte prøven og med økningen i prosentandelen av lumenomkretsen. Historisk sett var frekvensen av strikturer etter esophageal ESD på > 30 % i små reseksjoner, > 50 % når mer enn 75 % av lumenomkretsen ble resektert og praktisk talt 100 % i tilfeller av circumferential reseksjon.

Den høye frekvensen av strikturer var den viktigste faktoren som hindret utviklingen av ESD i spiserøret. Med introduksjonen av steroidbehandling for forebygging av strikturdannelse skjedde det et paradigmeskifte, og de tilsvarende forsnæringsratene blir 2-10 % ved små reseksjoner [6], 10-14 % ved reseksjoner så store som > 75 % av lumenomkrets og 27-33 % i tilfeller av circumferencial ESD. De fleste av disse studiene evaluerte rollen til subepitelial injeksjon av triamcinolon og bruk av orale steroider [7-9]. I vår serie med 132 ESD-er på Barretts spiserør tilsvarte 103 tilfeller reseksjoner opptil 75 % av luminal omkrets, i disse hadde bare 4/103 (3,9 %) strikturer og alle ble vellykket behandlet med endoskopisk ballongdilatasjon. I de resterende 29 ESD-ene involverte reseksjonen mer enn 75 % av luminal omkrets. Hos disse var det dannelse av striktur i 10/29 tilfeller, alle pasientene ble vellykket behandlet med ballongdilatasjon og en med en midlertidig esophageal stent. Med tanke på de 9 pasientene med Barretts neoplasi som ble behandlet av vårt team med periferiell ESD, hadde 3/9 ikke striktur og de resterende 6/9 ble vellykket behandlet med endoskopisk behandling (ballongdilatasjon eller midlertidig stent). Så forebyggende tiltak og tett oppfølging er assosiert med god resultat- og sikkerhetsprofil, selv i store ESDer på BE. Full reseksjon av BE mucosa muliggjør fullstendig reseksjon av alle slimhinner i fare, med full histologisk vurdering og praktisk talt ingen risiko for tilstedeværelse av lesjon i kantene eller utvikling av begravde kjertler. Mål Å evaluere rollen av full reseksjon av neoplastisk Barretts øsofagus i én endoskopisk sesjon som et alternativ til konvensjonell behandling med delvis endoskopisk reseksjon i én sesjon, etterfulgt av flere økter med ablasjon av Barretts slimhinne og ytterligere oppfølgende endoskopier. Vi ønsker å teste effektiviteten og sikkerheten til denne tilnærmingen med fullstendig reseksjon av Barretts øsofagus hos pasienter med Barretts neoplasi. Vi tar sikte på å gjøre det, gjennom evaluering av resekerte prøver og frekvensen av komplikasjoner som blødning, perforering og striktur. Videre tar vi sikte på å evaluere de histologiske resultatene etter full endoskopisk reseksjon ved å sammenligne den med tidligere histologisk vurdering med konvensjonell endoskopi og biopsier (før behandling). Vi ønsker også å studere denne strategien når det gjelder tidlig tilbakefall av Barretts metaplasi og dysplasi, pasient livskvalitet og kostnadsreduksjon. De viktigste endepunktene er frekvensen av komplikasjoner som blødning, perforering og striktur. Sekundære endepunkter inkluderer: 1) lengden på prosedyrene; 2) tilbakefall av intestinal metaplasi eller dysplasi; 3) HRQL-status; 4) kostnader 5) rater av en bloc, R0 og kurative reseksjoner. Materiale og metoder Studiedesign Dette er en pilotstudie som skal drives av Karolinska Universitetssykehuset. Studiepopulasjon Pasienter med neoplastisk langsegmentet Barretts øsofagus vil bli invitert til å delta i denne studien. Studien vil omfatte 40 pasienter (interimanalyse vil bli utført etter inkludering av de første 10 og 20 pasientene). Inklusjonskriterier

• Langt segment Barretts øsofagus med sirkulær komponent >= 3 cm og maksimal utstrekning på 9 cm.
• Tilstedeværelse av neoplastisk Barretts øsofagus på tidligere biopsier bekreftet av ekspertpatolog. Eksklusjonskriterier
• Refraktær øsofagitt
• Tilstedeværelse av tegn på dyp submukosal invasjon (>sm1)
• Antikoagulasjonsbehandling som ikke kan avbrytes (ASA tillatt)
• Barretts øsofagus lengde > 9 cm (C og/eller M)
• Immunsuppresjon som vil kontraindisere bruk av steroider.
• Diabetes Mellitus Alle pasienter vil motta en detaljert forklaring om prosedyren, dens risikoer, fordeler og alternativer, og vil gi skriftlig informert samtykke før inkludering (vedlegg 1). Deltakernes kliniske, demografiske og prosedyreinformasjon vil bli innhentet og registrert ved påmelding (vedlegg 2). Pasienter under blodplatehemmende legemidler eller antikoagulantia vil bli håndtert i henhold til publiserte retningslinjer. RESULTATPARAMETRE PRIMÆRE RESULTATPARAMETRE Bivirkninger er definert som enhver komplikasjon der ESD eller ESD-relaterte prosedyrer (som anestesi) er en medvirkende faktor og inkluderer blødning, perforasjon, striktur og aspirasjonspneumonitt. Perforering er definert som et fulltykkelsesbrudd i GI-veggen med eller uten symptomer.

Intraproseduell blødning anses som betydelig og en komplikasjon når:

• blodoverføring er nødvendig
• for tidlig avslutning av endoskopisk oppstår

• det er et fall i hemoglobin >= 2g/dL Forsinket blødning er definert som klinisk tegn på blødning manifestert av melena eller hematochezia fra opptil 14 dager etter prosedyren som krevde presentasjon til akuttmottaket, sykehusinnleggelse eller medisinsk intervensjon. Aspirasjonspneumonitt er definert som akutt lungeskade etter inhalering av oppstøt mageinnhold, diagnostisert ved utvikling av nytt radiografisk infiltrat og tilstedeværelse av symptomer eller tegn som tyder på nedre luftveisinfeksjon. Forsnævring: esophageal innsnevring er definert som

  • Manglende evne til å svelge fast føde som resulterer i behov for utvidelse, og/eller
  • Manglende evne til å bestå et standard diagnostisk endoskop. ESD-relatert dødelighet betraktes som ethvert dødsfall under eller etter prosedyren der ESD-ene og alle relaterte prosedyrer (som anestesi) var en medvirkende faktor.

Bivirkninger er klassifisert som:

• akutt (under prosedyren)
• tidlig (<48 timer)
• sent (>48 timer).

Når det gjelder alvorlighetsgrad er de karakterisert som:

• mild (uplanlagt medisinsk hjelp, sykehusinnleggelse, sykehusinnleggelse <3 dager, hemoglobinfall <3 g, ingen transfusjon)
• moderat (4-10 dager sykehusinnleggelse, <4 enheter blodoverføring, gjentatt endoskopisk intervensjon, radiologisk intervensjon)
• alvorlig (sykehusinnleggelse >10 dager, intensivavdeling (ICU) innleggelse, behov for kirurgi, >4 enheter blodoverføring) eller dødelig (død som kan tilskrives prosedyre) [7, 8].

SEKUNDÆRE UTKOMSTPARAMETRE En bloc reseksjon er definert som reseksjon av det siktede området i ett fragment. R0 reseksjon tilsvarer en bloc reseksjon med histologisk frie horisontale og vertikale marginer.

Kurativ reseksjon tilsvarer:

• intramukosal og R0 eller
• overfladisk submukosal invasjon opp til SM1 og lave histologiske risikokriterier (høyt differensiert og ingen lymfovaskulær invasjon) og R0 Tilbakefall ble definert av tilstedeværelsen av mistenkelig neoplastisk vev i postESD-arret under høydefinisjonsendoskopi bekreftet av histologi.

STATISTISK ANALYSE Demografiske og grunnlinjekarakteristikker er oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk.

Gjennomsnitt (± SD) og t-test brukt ved normalfordeling, eller presentert som median (interkvartilområde, IQR) og sammenlignet med Mann-Whitney-testen for skjevfordeling, i kontinuerlige variabler. Kategoriske data presenteres som prosenter og ble sammenlignet med Chi-Square-testen. Signifikansgrensen er 0,05 for alle analyser. Multippel logistisk regresjon med bakover trinnvis variabelvalg brukes til å identifisere de uavhengige prediktorene for utfall av interesse. Statistiske analyser ble utført ved bruk av en statistisk programvarepakke (Statistical Package for the Social Sciences).

Betydning Med denne studien vil det være mulig å evaluere strategien for full endoskopisk reseksjon for endoskopisk behandling av neoplastisk Barretts øsofagus. I motsetning til dagens behandling av Barretts spiserør (delvis reseksjon etterfulgt av ablasjon), vil det muliggjøre full histologisk vurdering av Barretts spiserør.

Ved positive resultater: gode kurative reseksjonsrater (> 90 %), svært lave residivfrekvenser (<10 %) og komplikasjoner som kan behandles, kan denne strategien valideres ytterligere og kan endre paradigmet for Barretts øsofagusbehandling.