Kompletní resekce Barrettova jícnu nesoucí neoplazii s endoskopickou submukózní disekcí. (BESD)

Výzkumný záměr Název Kompletní resekce Barrettova jícnu s neoplazií s endoskopickou submukózní disekcí. Pozadí Barrettův jícen (BE) je zavedeným rizikovým faktorem pro rozvoj adenokarcinomu jícnu. Současné doporučené postupy doporučují při zjištění neoplazie kompletní eradikaci Barrettovy sliznice, vzhledem k riziku synchronní nebo metachronní neoplazie ve 20–47 % případů [1, 2]. Doporučená léčba vyžaduje resekci viditelných lézí a ablaci zbývající Barrettovy sliznice. Tato strategie je omezována některými faktory: 1) vyžaduje několik léčebných sezení (1 pro resekci lézí a 2 nebo více pro ablaci); 2) je spojena s komplikacemi u 11 % pacientů, jako je silná bolest, krvácení, striktura a perforace až v 1–2 %, 1 %, 7 % a 0,6 % případů [3–5]; 3) po ošetření mohou pod neoskvamózním epitelem růst zapuštěné žlázy; 4) neexistuje žádné histologické hodnocení toho, co bylo odstraněno; 5) je potřeba nepřetržitého sledování; 6) s touto strategií jsou spojeny vysoké náklady; 7) tento přístup může pacientům způsobit fyzickou a fyziologickou zátěž v důsledku nepřetržitého sledování a nedostatku úplného histologického vyšetření. Endoskopická submukózní disekce (ESD) umožňuje en bloc resekci neoplastických lézí a je široce používána podél GI traktu. Počáteční zprávy ESD o BE byly odrazující kvůli vysoké míře pozitivních laterálních okrajů a značné míře komplikací. Nedostatek laterálních volných okrajů v těchto studiích lze přičíst suboptimálním diagnostickým a endoskopickým technikám. Novější studie prokázaly dobrou účinnost ESD u neoplastického BE s mírou laterální R0 75–90 % [6]. V naší rané sérii neoplastických BE léčených ESD byly četnosti en bloc, R0 a kurativní resekce 99 %, 86 % a 72 %. ESD Barrettova jícnu může být spojeno s komplikacemi, jako je krvácení a perforace, ve 2–3 % ve většině publikovaných studií a v každé méně než 1 % v naší sérii. Další komplikací, která může nastat, je tvorba striktury v jícnu během procesu hojení po ESD. Toto riziko bylo historicky vysoké, zvyšovalo se s rostoucí velikostí resekovaného vzorku a se zvyšujícím se procentem resekovaného obvodu lumenu. Historicky byl výskyt striktur po ESD jícnu > 30 % u malých resekcí, > 50 % při resekci více než 75 % obvodu lumen a prakticky 100 % v případech cirkumferenční resekce.

Tato vysoká míra striktur byla hlavním faktorem bránícím rozvoji ESD v jícnu. Se zavedením steroidní léčby pro prevenci tvorby striktur došlo ke změně paradigmatu a odpovídající četnost striktur se mění na 2–10 % u malých resekcí [6], 10–14 % u resekcí větších než 75 %. obvodu lumen a 27-33 % v případech obvodového ESD. Většina těchto studií hodnotila úlohu subepiteliální injekce triamcinolonu a použití perorálních steroidů [7–9]. V naší sérii 132 ESD na Barrettově jícnu odpovídalo 103 případů resekcím do 75 % luminálního obvodu, z nich pouze 4/103 (3,9 %) mělo striktury a všechny byly úspěšně léčeny endoskopickou balónkovou dilatací. U zbývajících 29 ESD se resekce týkala více než 75 % luminálního obvodu. U nich došlo ke vzniku striktury v 10/29 případech, všichni pacienti byli úspěšně léčeni balónkovou dilatací a jeden dočasným jícnovým stentem. Vzhledem k 9 pacientům s Barrettovou neoplazií, které náš tým léčil s cirkumferenční ESD, 3/9 neměli strikturu a zbývajících 6/9 bylo úspěšně léčeno endoskopickou léčbou (balónková dilatace nebo dočasný stent). Preventivní opatření a pečlivé sledování jsou tedy spojeny s dobrým výsledkem a bezpečnostním profilem, a to i u velkých ESD na BE. Úplná resekce BE sliznice umožňuje kompletní resekci všech rizikových sliznic s plným histologickým posouzením a prakticky bez rizika přítomnosti léze na okrajích nebo rozvoje pohřbených žláz. Cíle Zhodnotit roli plné resekce neoplastického Barrettova jícnu v jednom endoskopickém sezení jako alternativy ke konvenční léčbě s parciální endoskopickou resekcí v jednom sezení, po níž následuje několik sezení ablace Barrettovy sliznice a další navazující endoskopie. Chceme otestovat účinnost a bezpečnost tohoto přístupu kompletní resekce Barrettova jícnu u pacientů s Barrettovou neoplazií. Snažíme se toho dosáhnout prostřednictvím hodnocení resekovaných vzorků a četností komplikací, jako je krvácení, perforace a striktura. Dále je naším cílem zhodnotit histologické výsledky po kompletní endoskopické resekci a porovnat je s předchozím histologickým vyšetřením konvenční endoskopií a biopsií (před léčbou). Chceme také studovat tuto strategii z hlediska časné recidivy Barrettovy metaplazie a dysplazie, pacient kvalitu života a snížení nákladů. Hlavními cílovými parametry jsou četnost komplikací, jako je krvácení, perforace a striktura. Sekundární koncové body zahrnují: 1) délku procedur; 2) recidiva střevní metaplazie nebo dysplazie; 3) stav HRQL; 4) náklady 5) sazby en bloc, R0 a kurativní resekce. Materiál a metody Návrh studie Toto je pilotní studie, kterou bude provádět Fakultní nemocnice Karolinska. Populace studie Pacienti s neoplastickým Barrettovým jícnem s dlouhým segmentem budou pozváni k účasti na této studii. Studie bude zahrnovat 40 pacientů (průběžná analýza bude provedena po zařazení prvních 10 a 20 pacientů). Kritéria pro zařazení

• Dlouhý segment Barrettův jícen s kruhovou složkou >= 3 cm a maximálním rozsahem 9 cm.
• Přítomnost neoplastického Barrettova jícnu na předchozích biopsiích potvrzena odborným patologem. Kritéria vyloučení
• Refrakterní ezofagitida
• Přítomnost známek hluboké submukózní invaze (>sm1)
• Antikoagulační léčba, kterou nelze přerušit (ASA povolena)
• Délka Barrettova jícnu > 9 cm (C a/nebo M)
• Imunosuprese, která by kontraindikovala užívání steroidů.
• Diabetes Mellitus Všichni pacienti obdrží podrobné vysvětlení týkající se postupu, jeho rizik, přínosů a alternativ a před zařazením poskytnou písemný informovaný souhlas (Příloha 1). Klinické, demografické a procedurální informace budou získány a zaznamenány při registraci (příloha 2). S pacienty užívajícími protidestičkové léky nebo antikoagulancia bude zacházeno podle publikovaných pokynů. VÝSLEDKOVÉ PARAMETRY PRIMÁRNÍ VÝSLEDKOVÉ PARAMETRY Nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoliv komplikace, při níž přispívají ESD nebo postupy související s ESD (jako je anestezie) a zahrnují krvácení, perforaci, strikturu a aspirační pneumonitidu. Perforace je definována jako porušení plné tloušťky v GI stěně s příznaky nebo bez nich.

Intraprocedurální krvácení je považováno za významné a za komplikaci, když:

• je nutná krevní transfuze
• dochází k předčasnému ukončení endoskopické

• pokles hemoglobinu >= 2g/dl Opožděné krvácení je definováno jako klinický důkaz krvácení projevující se melénou nebo hematochezií do 14 dnů po výkonu, který si vyžádal návštěvu na pohotovosti, přijetí do nemocnice nebo lékařský zákrok. Aspirační pneumonitida je definována jako akutní poškození plic po vdechnutí regurgitovaného žaludečního obsahu, diagnostikované rozvojem nového radiografického infiltrátu a přítomností symptomů nebo známek svědčících pro infekci dolních cest dýchacích. Striktura: striktura jícnu je definována jako

  • Neschopnost spolknout pevnou potravu, což má za následek potřebu dilatace a/nebo
  • Neschopnost projít standardním diagnostickým endoskopem. Úmrtnost související s ESD se považuje za jakékoli úmrtí během nebo po výkonu, ke kterému přispěly ESD a všechny související postupy (jako je anestezie).

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány jako:

• akutní (během procedury)
• brzy (<48 h)
• pozdě (>48 h).

Z hlediska závažnosti jsou charakterizovány jako:

• mírná (neplánovaná lékařská pomoc, přijetí do nemocnice, hospitalizace <3 dny, pokles hemoglobinu <3 g, bez transfuze)
• střední (4-10 dní hospitalizace, <4 jednotky krevní transfuze, opakovaná endoskopická intervence, radiologická intervence)
• těžké (hospitalizace > 10 dní, přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP), potřeba operace, > 4 jednotky krevní transfuze) nebo fatální (smrt přičitatelná výkonu) [7, 8].

SEKUNDÁRNÍ VÝSTUPNÍ PARAMETRY En bloc resekce je definována jako resekce cílové oblasti v jednom fragmentu. R0 resekce odpovídá resekci en bloc s histologicky volnými horizontálními a vertikálními okraji.

Kurativní resekce odpovídá:

• intramukozální a R0 popř
• povrchová submukózní invaze až do SM1 a kritéria nízkého histologického rizika (vysoce diferencovaná a žádná lymfovaskulární invaze) a R0 Recidiva byla definována přítomností suspektní neoplastické tkáně v postESD jizvě pod endoskopií s vysokým rozlišením potvrzenou histologií.

STATISTICKÁ ANALÝZA Demografické a základní charakteristiky jsou shrnuty pomocí deskriptivních statistik.

Průměr (± SD) a t test použitý v případě normální distribuce nebo prezentovaný jako medián (interkvartilní rozmezí, IQR) a porovnaný s Mann-Whitney testem pro zkreslenou distribuci v spojitých proměnných. Kategorická data jsou uvedena jako procenta a byla porovnána s testem chí-kvadrát. Prah významnosti je 0,05 pro všechny analýzy. K identifikaci nezávislých prediktorů zájmových výsledků se používá vícenásobná logistická regrese se zpětným postupným výběrem proměnných. Statistické analýzy byly provedeny pomocí statistického softwarového balíku (Statistical Package for the Social Sciences).

Význam Touto studií bude možné zhodnotit strategii plné endoskopické resekce pro endoskopickou léčbu neoplastického Barrettova jícnu. Oproti současné Barrettově léčbě jícnu (parciální resekce s následnou ablací) umožní plné histologické posouzení Barrettova jícnu.

V případě pozitivních výsledků: dobrá míra kurativní resekce (> 90 %), velmi nízká míra recidivy (<10 %) a léčitelné komplikace, může být tato strategie dále validována a může změnit paradigma léčby Barrettova jícnu.