Vollständige Resektion des Barrett-Ösophagus mit Neoplasie mit endoskopischer Submukosa-Dissektion. (BESD)

Forschungsplan Titel Vollständige Resektion des Barrett-Ösophagus mit Neoplasie mit endoskopischer Submukosadissektion. Hintergrund Barrett-Ösophagus (BE) ist ein etablierter Risikofaktor für die Entwicklung eines Adenokarzinoms der Speiseröhre. Aufgrund des Risikos einer synchronen oder metachronen Neoplasie in 20–47 % der Fälle wird in aktuellen Leitlinien eine vollständige Eradikation der Barrett-Schleimhaut empfohlen, wenn eine Neoplasie entdeckt wird [1, 2]. Die empfohlene Behandlung erfordert die Resektion sichtbarer Läsionen und die Ablation der verbleibenden Barrett-Schleimhaut. Diese Strategie wird durch einige Faktoren erschwert: 1) Sie erfordert mehrere Behandlungssitzungen (1 für die Resektion von Läsionen und 2 oder mehr für die Ablation); 2) ist bei 11 % der Patienten mit Komplikationen verbunden, wie z. B. starken Schmerzen, Blutungen, Strikturen und Perforationen in bis zu 1–2 %, 1 %, 7 % bzw. 0,6 % der Fälle [3–5]; 3) nach der Behandlung können vergrabene Drüsen unter dem neosquamösen Epithel wachsen; 4) es gibt keine histologische Beurteilung dessen, was abgetragen wird; 5) es besteht die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Nachverfolgung; 6) diese Strategie ist mit hohen Kosten verbunden; 7) Dieser Ansatz kann aufgrund der kontinuierlichen Nachsorge und des Fehlens einer vollständigen histologischen Beurteilung eine körperliche und physiologische Belastung für die Patienten darstellen. Die endoskopische Submukosadissektion (ESD) ermöglicht die En-bloc-Resektion neoplastischer Läsionen und wird häufig im Magen-Darm-Trakt eingesetzt. Erste Berichte über ESD bei BE waren aufgrund der hohen Rate positiver seitlicher Ränder und der erheblichen Komplikationsrate entmutigend. Das Fehlen seitlicher freier Ränder in diesen Studien kann auf suboptimale diagnostische und endoskopische Techniken zurückgeführt werden. Neuere Studien haben eine gute Wirksamkeit von ESD bei neoplastischem BE gezeigt, mit lateralen R0-Raten von 75–90 % [6]. In unserer frühen Serie neoplastischer BE, die mit ESD behandelt wurden, betrugen die Raten der En-bloc-, R0- und kurativen Resektion 99 %, 86 % bzw. 72 %. Die ESD des Barrett-Ösophagus kann in den meisten veröffentlichten Studien in 2–3 % und in unserer Serie jeweils in weniger als 1 % mit Komplikationen wie Blutungen und Perforationen verbunden sein. Eine weitere mögliche Komplikation ist die Bildung von Strikturen in der Speiseröhre während des Heilungsprozesses nach der ESD. Dieses Risiko war in der Vergangenheit hoch und nahm mit zunehmender Größe der resezierten Probe und mit zunehmendem Prozentsatz des resezierten Lumenumfangs zu. Historisch gesehen lag die Rate an Strikturen nach Ösophagus-ESD bei kleinen Resektionen bei > 30 %, bei > 50 % bei Resektionen von mehr als 75 % des Lumenumfangs und bei nahezu 100 % bei zirkumferenziellen Resektionen.

Diese hohe Rate an Strikturen war der Hauptfaktor, der die Entwicklung einer ESD in der Speiseröhre behinderte. Mit der Einführung der Steroidbehandlung zur Verhinderung der Strikturbildung kam es zu einem Paradigmenwechsel, und die entsprechenden Strikturraten betrugen bei kleinen Resektionen 2–10 % [6] und bei Resektionen von mehr als 75 % 10–14 %. des Lumenumfangs und 27–33 % bei zirkumferenzieller ESD. In den meisten dieser Studien wurde die Rolle der subepithelialen Injektion von Triamcinolon und der Verwendung oraler Steroide untersucht [7–9]. In unserer Serie von 132 ESDs am Barrett-Ösophagus entsprachen 103 Fälle Resektionen von bis zu 75 % des Lumenumfangs, in diesen wiesen nur 4/103 (3,9 %) Strikturen auf und alle wurden erfolgreich mit endoskopischer Ballondilatation behandelt. Bei den verbleibenden 29 ESD waren mehr als 75 % des Lumenumfangs durch die Resektion betroffen. Bei diesen kam es in 10/29 Fällen zu einer Strikturbildung, alle Patienten wurden erfolgreich mit einer Ballondilatation und einer mit einem temporären Ösophagusstent behandelt. Von den 9 Patienten mit Barrett-Neoplasie, die von unserem Team mit umlaufender ESD behandelt wurden, hatten 3/9 keine Striktur und die restlichen 6/9 wurden erfolgreich mit endoskopischer Behandlung (Ballondilatation oder temporärer Stent) behandelt. Daher sind vorbeugende Maßnahmen und eine engmaschige Nachsorge mit einem guten Ergebnis und Sicherheitsprofil verbunden, selbst bei großen ESDs bei BE. Die vollständige Resektion der BE-Schleimhaut ermöglicht die vollständige Resektion aller gefährdeten Schleimhäute mit vollständiger histologischer Beurteilung und praktisch keinem Risiko für das Vorhandensein von Läsionen an den Rändern oder der Entwicklung vergrabener Drüsen. Ziele: Bewertung der Rolle der vollständigen Resektion des neoplastischen Barrett-Ösophagus in einer endoskopischen Sitzung als Alternative zur konventionellen Behandlung mit teilweiser endoskopischer Resektion in einer Sitzung, gefolgt von mehreren Sitzungen zur Ablation der Barrett-Schleimhaut und weiteren Nachuntersuchungen. Wir wollen die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Ansatzes der vollständigen Resektion des Barrett-Ösophagus bei Patienten mit Barrett-Neoplasie testen. Dies erreichen wir durch die Auswertung resezierter Proben und der Komplikationsraten wie Blutungen, Perforationen und Strikturen. Darüber hinaus wollen wir die histologischen Ergebnisse nach vollständiger endoskopischer Resektion im Vergleich zur vorherigen histologischen Beurteilung mit konventioneller Endoskopie und Biopsien (vor der Behandlung) bewerten. Wir wollen diese Strategie auch im Hinblick auf das frühe Wiederauftreten von Barrett-Metaplasie und -Dysplasie, Patient, untersuchen Lebensqualität und Kostensenkung. Die wichtigsten Endpunkte sind die Komplikationsraten wie Blutungen, Perforationen und Strikturen. Zu den sekundären Endpunkten gehören: 1) Dauer der Verfahren; 2) Wiederauftreten einer intestinalen Metaplasie oder Dysplasie; 3) HRQL-Status; 4) Kosten 5) Sätze für En-bloc-, R0- und kurative Resektionen. Material und Methoden Studiendesign Dies ist eine Pilotstudie, die vom Karolinska-Universitätskrankenhaus durchgeführt wird. Studienpopulation Patienten mit neoplastischem Langsegment-Barrett-Ösophagus werden zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen. Die Studie wird 40 Patienten umfassen (die Zwischenanalyse erfolgt nach Einschluss der ersten 10 und 20 Patienten). Einschlusskriterien

• Langsegmentiger Barrett-Ösophagus mit kreisförmiger Komponente >= 3 cm und maximaler Ausdehnung von 9 cm.
• Vorhandensein eines neoplastischen Barrett-Ösophagus bei früheren Biopsien, bestätigt durch einen erfahrenen Pathologen. Ausschlusskriterien
• Refraktäre Ösophagitis
• Vorhandensein von Anzeichen einer tiefen submukösen Invasion (>sm1)
• Nicht absetzbare Antikoagulationstherapie (ASS erlaubt)
• Länge des Barrett-Ösophagus > 9 cm (C und/oder M)
• Immunsuppression, die den Einsatz von Steroiden kontraindizieren würde.
• Diabetes mellitus Alle Patienten erhalten eine detaillierte Erklärung zum Verfahren, seinen Risiken, Vorteilen und Alternativen und geben vor der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung ab (Anhang 1). Die klinischen, demografischen und verfahrenstechnischen Informationen der Teilnehmer werden bei der Anmeldung eingeholt und aufgezeichnet (Anhang 2). Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien einnehmen, werden gemäß den veröffentlichten Richtlinien behandelt. ERGEBNISPARAMETER PRIMÄRE ERGEBNISPARAMETER Unter unerwünschten Ereignissen versteht man jede Komplikation, bei der ESD oder ESD-bezogene Eingriffe (z. B. Anästhesie) eine Rolle spielen und dazu gehören Blutungen, Perforationen, Strikturen und Aspirationspneumonitis. Perforation ist definiert als ein Bruch in der gesamten Magen-Darm-Wand mit oder ohne Symptome.

Intraprozedurale Blutungen gelten als erheblich und stellen eine Komplikation dar, wenn:

• eine Bluttransfusion ist erforderlich
• Es kommt zu einem vorzeitigen Abbruch der Endoskopie

• Es liegt ein Abfall des Hämoglobins >= 2 g/dl vor. Eine verzögerte Blutung ist definiert als klinischer Nachweis einer Blutung, die sich durch Melena oder Hämatochezie bis zu 14 Tage nach dem Eingriff manifestiert, der eine Vorstellung in der Notaufnahme, eine Krankenhauseinweisung oder einen medizinischen Eingriff erforderte. Unter Aspirationspneumonitis versteht man eine akute Lungenschädigung nach dem Einatmen von erbrochenem Mageninhalt, die durch die Entwicklung eines neuen radiologischen Infiltrats und das Vorhandensein von Symptomen oder Anzeichen diagnostiziert wird, die auf eine Infektion der unteren Atemwege hinweisen. Striktur: Als Ösophagusstriktur wird definiert

  • Unfähigkeit, feste Nahrung zu schlucken, was eine Dilatation erforderlich macht, und/oder
  • Unfähigkeit, ein Standard-Diagnostikendoskop zu bestehen. Als ESD-bedingte Mortalität gilt jeder Tod während oder nach dem Eingriff, bei dem die ESD und alle damit verbundenen Verfahren (z. B. Anästhesie) eine Rolle spielten.

Unerwünschte Ereignisse werden klassifiziert als:

• akut (während des Eingriffs)
• früh (<48 h)
• spät (>48 h).

In Bezug auf den Schweregrad werden sie wie folgt charakterisiert:

• leicht (ungeplante medizinische Hilfe, Krankenhauseinweisung, Krankenhausaufenthalt <3 Tage, Hämoglobinabfall <3 g, keine Transfusion)
• mäßig (4–10 Tage Krankenhausaufenthalt, <4 Einheiten Bluttransfusion, wiederholte endoskopische Intervention, radiologische Intervention)
• schwerwiegend (Krankenhausaufenthalt >10 Tage, Einweisung auf die Intensivstation, Notwendigkeit einer Operation, >4 Einheiten Bluttransfusion) oder tödlich (Tod aufgrund des Eingriffs) [7, 8].

SEKUNDÄRE ERGEBNISPARAMETER Eine En-bloc-Resektion ist definiert als Resektion des Zielbereichs in einem Fragment. Die R0-Resektion entspricht einer En-bloc-Resektion mit histologisch freien horizontalen und vertikalen Rändern.

Die kurative Resektion entspricht:

• intramukosal und R0 oder
• oberflächliche submuköse Invasion bis zu SM1 und niedrige histologische Risikokriterien (hoch differenziert und keine lymphovaskuläre Invasion) und R0. Das Wiederauftreten wurde durch das Vorhandensein von verdächtigem neoplastischem Gewebe in der Post-ESD-Narbe unter hochauflösender Endoskopie definiert, die durch Histologie bestätigt wurde.

STATISTISCHE ANALYSE Demografische und Ausgangsmerkmale werden mithilfe deskriptiver Statistiken zusammengefasst.

Mittelwert (± SD) und t-Test werden bei Normalverteilung verwendet oder als Median (Interquartilbereich, IQR) dargestellt und mit dem Mann-Whitney-Test für schiefe Verteilung bei kontinuierlichen Variablen verglichen. Kategoriale Daten werden als Prozentsätze dargestellt und mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Die Signifikanzschwelle liegt für alle Analysen bei 0,05. Multiple logistische Regression mit schrittweiser Rückwärtsvariablenauswahl wird verwendet, um die unabhängigen Prädiktoren der interessierenden Ergebnisse zu identifizieren. Statistische Analysen wurden mit einem statistischen Softwarepaket (Statistical Package for the Social Sciences) durchgeführt.

Bedeutung Mit dieser Studie wird es möglich sein, die Strategie der vollständigen endoskopischen Resektion zur endoskopischen Behandlung des neoplastischen Barrett-Ösophagus zu bewerten. Im Gegensatz zur aktuellen Behandlung des Barrett-Ösophagus (Teilresektion mit anschließender Ablation) ermöglicht es die vollständige histologische Beurteilung des Barrett-Ösophagus.

Im Falle positiver Ergebnisse: gute kurative Resektionsraten (> 90 %), sehr niedrige Rezidivraten (< 10 %) und behandelbare Komplikationen, könnte diese Strategie weiter validiert werden und möglicherweise das Paradigma der Barrett-Ösophagus-Behandlung verändern.