Massevaksine- og legemiddeladministrasjon, Bangladesh (MVDA)

Aktiv komparator: MDA + vaksine

Deltakerne i MVDA-landsbyer vil motta R21/Matrix M ved M0, M1, M2 og en booster M12 pluss DHA/piperakin og en SLD-PQ ved M0, M1 og M2

Legemiddel: DHA/piperakin og en SLD-PQ

Deltakere i arm 1 og 2 vil motta tre runder med antimalariamedisiner - hver runde starter på vaksinasjonsdagen (dag 0) ved studiemåned 0, 1 og 2. Hver runde består av tre daglige doser med ko-formulert dihydroartemisinin/piperakin på dag 0, 1 og 2 (dvs. vaksinasjonsdagen og hver dag i 2 dager etter). Medikamentdosen er basert på vekten til deltakeren ved første besøk (M0D0). Dihydroartemisinin/piperakin-tabletter (Shanghai Fosun Pharmaceutical Co., Ltd.) for voksne deltakere inneholder hver 40 mg dihydroartemisinin og 320 mg piperakin med et terapeutisk doseområde mellom 2-10 mg/kg/dag dihydroartemisinin og 16-26 mg/kg/dose piperakin. I tillegg vil hver deltaker motta en enkelt lavdose primakin på vaksinasjonsdagen (dag 0; tabell 4). Én enkelt lavdose primakin på ca. 0,25 mg/kg (Thai Government Pharmaceutical Organisation) vil bli administrert. Barn under 10 kg mottar ikke PQ.

Biologisk: Undersøk vaksine R21/Matrix-M™

Blandingen før administreringsstrategi vil innebære uttak av 0,5 ml antigen fra ett hetteglass med R21 malariavaksine og tilsett det til Matrix-M1 hetteglasset. 0,5 ml R21-antigen skal trekkes ut fra et annet hetteglass med R21-malariavaksine og legges til samme Matrix-M1-ampulle. Det totale volumet i Matrix-M1 hetteglass vil være 1,5 ml. Etter tilsetning vil innholdet blandes forsiktig, og 0,75 ml av blandingen vil bli trukket opp og administrert til deltakerne. Hver dose på 0,75 ml (etter blanding av R21 med Matrix-M1) vil inneholde 10 µg R21 og 50 µg for deltakere 14 år og eldre. Hos barn opp til 14 år brukes 5 μg.

Aktiv komparator: Kun MDA

Deltakerne i MDA-landsbyer vil motta DHA/piperakin og en SLD-PQ ved M0, M1 og M2

Legemiddel: DHA/piperakin og en SLD-PQ

Deltakere i arm 1 og 2 vil motta tre runder med antimalariamedisiner - hver runde starter på vaksinasjonsdagen (dag 0) ved studiemåned 0, 1 og 2. Hver runde består av tre daglige doser med ko-formulert dihydroartemisinin/piperakin på dag 0, 1 og 2 (dvs. vaksinasjonsdagen og hver dag i 2 dager etter). Medikamentdosen er basert på vekten til deltakeren ved første besøk (M0D0). Dihydroartemisinin/piperakin-tabletter (Shanghai Fosun Pharmaceutical Co., Ltd.) for voksne deltakere inneholder hver 40 mg dihydroartemisinin og 320 mg piperakin med et terapeutisk doseområde mellom 2-10 mg/kg/dag dihydroartemisinin og 16-26 mg/kg/dose piperakin. I tillegg vil hver deltaker motta en enkelt lavdose primakin på vaksinasjonsdagen (dag 0; tabell 4). Én enkelt lavdose primakin på ca. 0,25 mg/kg (Thai Government Pharmaceutical Organisation) vil bli administrert. Barn under 10 kg mottar ikke PQ.

Aktiv komparator: Kun vaksine

Deltakerne i landsbyer med kun vaksiner vil motta R21/Matrix M ved M0, M1, M2 og en booster M12

Biologisk: Undersøk vaksine R21/Matrix-M™

Blandingen før administreringsstrategi vil innebære uttak av 0,5 ml antigen fra ett hetteglass med R21 malariavaksine og tilsett det til Matrix-M1 hetteglasset. 0,5 ml R21-antigen skal trekkes ut fra et annet hetteglass med R21-malariavaksine og legges til samme Matrix-M1-ampulle. Det totale volumet i Matrix-M1 hetteglass vil være 1,5 ml. Etter tilsetning vil innholdet blandes forsiktig, og 0,75 ml av blandingen vil bli trukket opp og administrert til deltakerne. Hver dose på 0,75 ml (etter blanding av R21 med Matrix-M1) vil inneholde 10 µg R21 og 50 µg for deltakere 14 år og eldre. Hos barn opp til 14 år brukes 5 μg.

Ingen inngripen: Kontroll

Deltakerne i kontroll vil motta MVDA på slutten av den 24. måneden forutsatt at MVDA er funnet å være trygt og effektivt. I løpet av M0 til M24 vil sammenligningslandsbyene motta standard omsorg i henhold til nasjonale retningslinjer for malariabehandling.

Falciparum malariaforekomst etter studiegrupper

Falciparum malaria forekomst vil bli bestemt av antall kliniske falciparum malaria tilfeller bekreftet ved rask diagnostisk test (RDT) eller mikroskopi for å bestemme den generelle beskyttende effekten mot klinisk falciparum malaria blant studiegruppene.

Etterforskerne vil se etter tilstedeværelsen av aksillær temperatur ≥37,5 °C OG P. falciparum positiv RDT eller mikroskopi som en primær definisjon av klinisk falciparum malaria.

Falciparum malaria-prevalens etter studiegrupper

Falciparum malariaprevalens vil bli bestemt av antall positive falciparum bekreftet av tørkede blodflekker (DBS) polymerasekjedereaksjon (PCR) malariadeteksjonsmetode under tverrsnittsundersøkelser for å bestemme den generelle beskyttende effekten mot subklinisk P. falciparum blant studiegruppene.

• Etterforskerne vil samle inn tørkede blodflekker for å oppdage malaria under tverrsnittsundersøkelser fra de friske deltakerne.
• De som har aksillær temperatur ≥37,5°C OG P. falciparum positiv RDT eller mikroskopi vil få behandling i henhold til nasjonale behandlingsretningslinjer.

Samlet prosentandel av falciparum malaria positivitet etter studiegrupper

Prosentandelen av falciparum-malaria-positivitet vil bli bestemt av antall falciparum-positive påvist ved PCR, RDT eller mikroskopi for å bestemme samlet beskyttende effekt mot klinisk og subklinisk falciparum-malaria blant studiegruppene. Tørkede blodflekker for å oppdage malaria ved PCR vil bli samlet ved baseline og hver sjette måned inntil to år. Kliniske malariadata oppdaget ved rask diagnostisk test eller mikroskopi vil bli samlet inn i to år etter intervensjon.

• Etterforskerne vil se etter tilstedeværelsen av aksillær temperatur ≥37,5 °C OG P. falciparum positiv RDT eller mikroskopi som en primær definisjon av klinisk malaria.
• Etterforskerne vil samle inn tørkede blodflekker for å oppdage malaria under tverrsnittsundersøkelser fra de friske deltakerne.

Forekomsten av dødsfall relatert til falciparum malaria blant studiegrupper

Antall dødsfall relatert til falciparum malaria (bekreftet ved RDT eller mikroskopi) vil bli registrert i to år etter intervensjon. Dødsraten blant studiegruppene vil bli sammenlignet

Forekomsten av alvorlig malariasykdom blant studiegrupper

Antall alvorlige malariasykdommer (i henhold til WHOs kriterier) vil bli registrert i to år etter intervensjon, og forekomsten vil bli sammenlignet mellom studiegrupper.

Primærtilfelledefinisjon av alvorlig malaria:

• Tilstedeværelse av P. falciparum (RDT positiv eller mikroskopi positiv); OG ett av flere av følgende kriterier for sykdommens alvorlighetsgrad:
• Utmattelse
• Åndenød
• Blantyre coma-score ≤ 3
• Anfall: 2 eller flere
• Hypoglykemi < 2,2 mmol/L
• Acidose BE ≤-8,0 mmol/L
• Laktat ≥ 5,0 mmol/L
• Anemi < 5,0 g/dL
• Akutt nyreskade
• Lungeødem
• Betydelig blødning
• Sjokk (systolisk BP <70 mm Hg); OG Uten noen av følgende kriterier for komorbiditet
• Lungebetennelse (bekreftet med røntgen)
• Meningitt (bekreftet av CSF-undersøkelse)
• Sepsis (med positiv blodkultur)
• Gastroenteritt med dehydrering

Forekomsten av alvorlig anemi blant studiegrupper

Antall tilfeller av alvorlig anemi vil bli registrert i to år etter intervensjoner blant alle deltakerne, og andelene vil bli sammenlignet mellom studiegruppene Alvorlig anemi på grunn av alvorlig malaria i henhold til WHOs kriterier

• Anemi < 5,0 g/dL
• Krever blodoverføring i henhold til nasjonale retningslinjer

Vivax malariaforekomst etter studiegrupper

Forekomsten av Vivax-malaria vil bli bestemt av antall kliniske tilfeller av vivax-malaria bekreftet av RDT eller mikroskopi for å bestemme den generelle beskyttende effekten mot klinisk vivax-malaria blant studiegruppene.

Etterforskerne vil se etter tilstedeværelsen av aksillær temperatur ≥37,5 °C OG P.vivax positiv RDT eller mikroskopi som en primær casedefinisjon av klinisk vivaxmalaria.

Vivax malariaprevalens etter studiegrupper

Vivax malariaprevalens vil bli bestemt av antall positive vivax bekreftet av tørkede blodflekker PCR malariadeteksjonsmetode under tverrsnittsundersøkelser for å bestemme den generelle beskyttende effekten mot subklinisk P. vivax blant studiegruppene.

• Etterforskerne vil samle inn tørkede blodflekker for å oppdage malaria under tverrsnittsundersøkelser fra de friske deltakerne.
• De som har aksillær temperatur ≥37,5°C OG P. vivax positiv RDT eller mikroskopi vil få behandling i henhold til nasjonal behandlingsretningslinje.

Samlet prosentandel av vivax malaria-positivitet etter studiegrupper

Prosentandelen av vivax-malaria-positivitet vil bli bestemt av antall vivax-positive påvist ved PCR, RDT eller mikroskopi for å bestemme generell beskyttende effekt mot klinisk og subklinisk vivax-malaria blant studiegruppene. Tørkede blodflekker for å oppdage malaria ved PCR vil bli samlet ved baseline og hver sjette måned inntil to år. Kliniske malariadata oppdaget ved rask diagnostisk test eller mikroskopi vil bli samlet inn i to år etter intervensjon.

• Etterforskerne vil se etter tilstedeværelsen av aksillær temperatur ≥37,5 °C OG P. vivax positiv RDT eller mikroskopi som en primær definisjon av klinisk malaria.
• Etterforskerne vil samle inn tørkede blodflekker for å oppdage malaria under tverrsnittsundersøkelser fra de friske deltakerne.

Forekomsten av uønskede hendelser

Antall hendelser vil bli vurdert og gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 blant alle deltakerne og sammenlignet mellom studiegrupper for å bestemme sikkerheten og reaktogenisiteten

• Forekomst av etterspurte lokale og/eller systemiske reaktogenisitetstegn og -symptomer i 7 dager etter intervensjonen ((a) R21 adjuvans med Matrix-M b) massemedikamentadministrasjon med DHA/piperakin pluss SLDPQ c) vaksine og MDA kombinert)
• Forekomst av uønskede bivirkninger i 28 dager etter intervensjonen
• Forekomst av alvorlige uønskede hendelser under forsøkets varighet

Konsentrasjonen av antistoffer mot Plasmodium falciparum circumsporozoite (anti-NANP totalt IgG-antistoff) blant undergrupper av tilfeldig utvalgte deltakere fra vaksinerte og ingen intervensjonsgruppe.

• Sammenligning av immunogenisitet (antistoffresponser mot CSP) i R21/MM-vaksinasjonsgruppen med de i a) kombinert gruppevaksine pluss MDA b) kontrollgruppen (massetilførsel med DHA/piperakin pluss SLDPQ)
• ELISA for å kvantifisere antistoffer mot vaksinekomponentene (regioner av CS-antigenet inkludert NANP-repetisjonsregionen og andre elementer av proteinet samt anti-HB-er)

Prevalens av molekylære markører for medikamentresistent P. falciparum

Tilstedeværelsen (antall) av molekylære markører for medikamentresistente P. falciparum som Kelch 13-mutasjoner, plasmepsin 2 og mdr1 vil bli målt fra DBS-prøver for alle falciparum-positive tilfeller for å bestemme prevalensen blant testdeltakere i hver studiegruppe.

Akseptabiliteten av intervensjonen vil bli vurdert etter dekning (Antall beboere som deltar i intervensjonene) rapportert som prosentandel av målpopulasjonen som deltar i intervensjonen.

Akseptabiliteten av intervensjonen vil bli vurdert ved hjelp av blandede samfunnsvitenskapelige metoder, dybdeintervjuer og fokusgruppediskusjoner.

Forekomsten av klinisk falciparum-malaria bekreftet ved RDT eller mikroskopi blant vaksinerte og medikamentadministrerte deltakere sammenlignet med uvaksinerte og ingen medikamentadministrerte deltakere som bor i standard-of-care landsbyer.

For å bestemme den direkte beskyttende effekten av den kombinerte intervensjonen MVDA mot falciparum malariainfeksjon. Data om falciparum malariainfeksjon bekreftet ved RDT eller mikroskopi vil bli samlet inn og målt.

Forekomsten av klinisk falciparum malaria bekreftet ved RDT eller mikroskopi blant vaksinerte deltakere sammenlignet med uvaksinerte deltakere som bor i standard-of-care landsbyer.

For å bestemme direkte beskyttende effekt av vaksinasjonen alene mot falciparum malariainfeksjon. Data om falciparum malariainfeksjon bekreftet ved RDT eller mikroskopi vil bli samlet inn for å måle forekomst.

Forekomsten av klinisk falciparum-malaria bekreftet ved RDT eller mikroskopi blant medikamentadministrerte deltakere sammenlignet med ingen medikamentadministrerte deltakere som bor i standard-of-care landsbyer.

For å bestemme direkte beskyttende effekt av massemedikamentadministrasjonen alene mot falciparum malariainfeksjon. Data om falciparum malariainfeksjon bekreftet ved RDT eller mikroskopi vil bli samlet inn for å måle forekomst.

Forekomsten av klinisk falciparum-malaria bekreftet ved RDT eller mikroskopi blant uvaksinerte og ingen medikamentadministrerte personer som bor i intervensjonsklynger i forhold til uvaksinerte og ingen legemiddeladministrerte mennesker som bor i standard-of-care landsbyer.

For å bestemme indirekte beskyttende effekt av den kombinerte intervensjonen MVDA observert mot falciparum malariainfeksjon. Data om falciparum malariainfeksjon bekreftet ved RDT eller mikroskopi vil bli samlet inn og målt.

Forekomsten av klinisk falciparum-malaria bekreftet ved RDT eller mikroskopi blant uvaksinerte mennesker som bor i intervensjonsklynger i forhold til uvaksinerte mennesker som bor i standard-of-care landsbyer.

For å bestemme indirekte beskyttende effekt av vaksinasjonen alene observert mot falciparum malariainfeksjon. Data om falciparum malariainfeksjon bekreftet ved RDT eller mikroskopi vil bli samlet inn og målt.

Forekomsten av klinisk falciparum-malaria bekreftet ved RDT eller mikroskopi blant ingen medikamentadministrerte personer som bor i intervensjonsklynger i forhold til ingen medikamentadministrerte mennesker som bor i standard-of-care landsbyer.

For å bestemme indirekte beskyttende effekt av massemedisinadministrasjonen alene observert mot falciparum malariainfeksjon. Data om falciparum malariainfeksjon bekreftet ved RDT eller mikroskopi vil bli samlet inn og målt.