Administração de Vacinas e Medicamentos em Massa, Bangladesh (MVDA)

Comparador Ativo: MDA + Vacina

Os participantes nas aldeias MVDA receberão R21/Matriz M em M0, M1, M2, e um reforço M12 mais DHA/piperaquina e um SLD-PQ em M0, M1 e M2

Medicamento: DHA/piperaquina e um SLD-PQ

Os participantes dos Braços 1 e 2 receberão três rodadas de medicamentos antimaláricos - cada rodada começando no dia da vacinação (Dia 0) nos meses de estudo 0, 1 e 2. Cada rodada consiste em três doses diárias de diidroartemisinina/piperaquina co-formulada. nos dias 0, 1 e 2 (ou seja, no dia da vacinação e todos os dias durante os 2 dias seguintes). A dose do medicamento é baseada no peso do participante na primeira visita (M0D0). Os comprimidos de diidroartemisinina/piperaquina (Shanghai Fosun Pharmaceutical Co., Ltd.) para participantes adultos contêm, cada um, 40 mg de diidroartemisinina e 320 mg de piperaquina com uma faixa de dose terapêutica entre 2-10 mg/kg/dia de diidroartemisinina e 16-26 mg/kg/dose piperaquina. Além disso, cada participante receberá uma única dose baixa de primaquina no dia da vacinação (Dia 0; Tabela 4). Será administrada uma única dose baixa de primaquina de aproximadamente 0,25 mg/kg (Organização Farmacêutica do Governo Tailandês). Crianças menores de 10kg não recebem PQ.

Biológico: Vacina de estudo R21/Matrix-M™

A estratégia de mistura antes da administração envolverá a retirada de 0,5 mL de antígeno de um frasco da vacina R21 contra a malária e sua adição ao frasco Matrix-M1. 0,5 mL de antígeno R21 devem ser retirados de outro frasco da vacina R21 contra malária e adicionados ao mesmo frasco Matrix-M1. O volume total no frasco Matrix-M1 será de 1,5 mL. Após a adição, o conteúdo será misturado suavemente e 0,75 mL da mistura serão retirados e administrados aos participantes. Cada dose de 0,75mL (após mistura de R21 com Matrix-M1) conterá 10 µg de R21 e 50 µg para participantes com 14 anos ou mais. Em crianças até 14 anos serão utilizados 5 μg.

Comparador Ativo: Apenas MDA

Os participantes nas aldeias apenas do MDA receberão DHA/piperaquina e um SLD-PQ em M0, M1 e M2

Medicamento: DHA/piperaquina e um SLD-PQ

Os participantes dos Braços 1 e 2 receberão três rodadas de medicamentos antimaláricos - cada rodada começando no dia da vacinação (Dia 0) nos meses de estudo 0, 1 e 2. Cada rodada consiste em três doses diárias de diidroartemisinina/piperaquina co-formulada. nos dias 0, 1 e 2 (ou seja, no dia da vacinação e todos os dias durante os 2 dias seguintes). A dose do medicamento é baseada no peso do participante na primeira visita (M0D0). Os comprimidos de diidroartemisinina/piperaquina (Shanghai Fosun Pharmaceutical Co., Ltd.) para participantes adultos contêm, cada um, 40 mg de diidroartemisinina e 320 mg de piperaquina com uma faixa de dose terapêutica entre 2-10 mg/kg/dia de diidroartemisinina e 16-26 mg/kg/dose piperaquina. Além disso, cada participante receberá uma única dose baixa de primaquina no dia da vacinação (Dia 0; Tabela 4). Será administrada uma única dose baixa de primaquina de aproximadamente 0,25 mg/kg (Organização Farmacêutica do Governo Tailandês). Crianças menores de 10kg não recebem PQ.

Comparador Ativo: Apenas vacina

Os participantes em aldeias apenas vacinadas receberão R21/Matriz M em M0, M1, M2 e um reforço M12

Biológico: Vacina de estudo R21/Matrix-M™

A estratégia de mistura antes da administração envolverá a retirada de 0,5 mL de antígeno de um frasco da vacina R21 contra a malária e sua adição ao frasco Matrix-M1. 0,5 mL de antígeno R21 devem ser retirados de outro frasco da vacina R21 contra malária e adicionados ao mesmo frasco Matrix-M1. O volume total no frasco Matrix-M1 será de 1,5 mL. Após a adição, o conteúdo será misturado suavemente e 0,75 mL da mistura serão retirados e administrados aos participantes. Cada dose de 0,75mL (após mistura de R21 com Matrix-M1) conterá 10 µg de R21 e 50 µg para participantes com 14 anos ou mais. Em crianças até 14 anos serão utilizados 5 μg.

Sem intervenção: Ao controle

Os participantes no controle receberão MVDA no final do 24º mês, presumindo que o MVDA seja considerado seguro e eficaz. Durante M0 a M24, as aldeias de comparação receberão o padrão de cuidados de acordo com as directrizes nacionais para o tratamento da malária.

Incidência de malária falciparum por grupos de estudo

A incidência de malária falciparum será determinada pelo número de casos clínicos de malária falciparum confirmados por teste de diagnóstico rápido (RDT) ou microscopia para determinar a eficácia protetora geral contra malária falciparum clínica entre os grupos de estudo.

Os investigadores procurarão a presença de temperatura axilar ≥37,5°C E RDT ou microscopia positivos para P. falciparum como definição de caso primário de malária falciparum clínica.

Prevalência da malária Falciparum por grupos de estudo

A prevalência da malária Falciparum será determinada pelo número de falciparum positivo confirmado por manchas de sangue seco (DBS) método de detecção de malária por reação em cadeia da polimerase (PCR) durante pesquisas transversais para determinar a eficácia protetora geral contra P. falciparum subclínico entre os grupos de estudo.

• Os investigadores coletarão manchas de sangue seco para detectar malária durante pesquisas transversais dos participantes saudáveis.
• Aqueles que têm temperatura axilar ≥37,5°C E RDT ou microscopia positivos para P. falciparum receberão tratamento de acordo com as diretrizes nacionais de tratamento.

Percentagem global de positividade para malária falciparum por grupos de estudo

A porcentagem de positividade para malária falciparum será determinada pelo número de positivos para falciparum detectados por PCR, RDT ou microscopia para determinar a eficácia protetora geral contra malária falciparum clínica e subclínica entre os grupos de estudo. Manchas de sangue seco para detectar malária por PCR serão coletadas no início do estudo e a cada seis meses até dois anos. Os dados clínicos da malária detectados por teste de diagnóstico rápido ou microscopia serão recolhidos durante dois anos após a intervenção.

• Os investigadores procurarão a presença de temperatura axilar ≥37,5°C E RDT ou microscopia positivos para P. falciparum como definição de caso primário de malária clínica.
• Os investigadores coletarão manchas de sangue seco para detectar malária durante pesquisas transversais dos participantes saudáveis.

A incidência de mortes relacionadas à malária falciparum entre os grupos de estudo

O número de mortes relacionadas com malária falciparum (confirmadas por RDT ou microscopia) será registado durante dois anos após a intervenção. A taxa de mortalidade entre os grupos de estudo será comparada

A incidência da doença grave da malária entre os grupos de estudo

O número de doenças graves da malária (de acordo com os critérios da OMS) será registado durante dois anos após a intervenção e as incidências serão comparadas entre os grupos de estudo.

Definição primária de caso de malária grave:

• Presença de P. falciparum (RDT positivo ou microscopia positiva); E um ou mais dos seguintes critérios de gravidade da doença:
• Prostração
• Desconforto respiratório
• Pontuação de coma de Blantyre ≤ 3
• Convulsões: 2 ou mais
• Hipoglicemia < 2,2 mmol/L
• Acidose BE ≤-8,0 mmol/L
• Lactato ≥ 5,0 mmol/L
• Anemia < 5,0 g/dL
• Lesão renal aguda
• Edema pulmonar
• Sangramento significativo
• Choque (PA sistólica <70mmHg); E Sem nenhum dos seguintes critérios de comorbidade
• Pneumonia (confirmada por raio-X)
• Meningite (confirmada por exame de LCR)
• Sepse (com hemocultura positiva)
• Gastroenterite com desidratação

A incidência de anemia grave entre os grupos de estudo

O número de casos de anemia grave será registado durante dois anos após as intervenções entre todos os participantes e as proporções serão comparadas entre os grupos de estudo Anemia grave devido a malária grave de acordo com os critérios da OMS

• Anemia < 5,0 g/dL
• Requer transfusão de sangue de acordo com as diretrizes nacionais

Incidência de malária Vivax por grupos de estudo

A incidência da malária Vivax será determinada pelo número de casos clínicos de malária vivax confirmados por RDT ou microscopia para determinar a eficácia protetora geral contra a malária vivax clínica entre os grupos de estudo.

Os investigadores procurarão a presença de temperatura axilar ≥37,5°C E RDT ou microscopia positivos para P.vivax como definição de caso primário de malária vivax clínica.

Prevalência da malária Vivax por grupos de estudo

A prevalência da malária Vivax será determinada pelo número de vivax positivos confirmados pelo método de detecção de malária por PCR de manchas de sangue seco durante pesquisas transversais para determinar a eficácia protetora geral contra P. vivax subclínico entre os grupos de estudo.

• Os investigadores coletarão manchas de sangue seco para detectar malária durante pesquisas transversais dos participantes saudáveis.
• Aqueles que têm temperatura axilar ≥37,5°C E RDT ou microscopia positivos para P. vivax receberão tratamento de acordo com as diretrizes nacionais de tratamento.

Porcentagem geral de positividade para malária vivax por grupos de estudo

A porcentagem de positividade para malária vivax será determinada pelo número de positivos para vivax detectados por PCR, RDT ou microscopia para determinar a eficácia protetora geral contra malária vivax clínica e subclínica entre os grupos de estudo. Manchas de sangue seco para detectar malária por PCR serão coletadas no início do estudo e a cada seis meses até dois anos. Os dados clínicos da malária detectados por teste de diagnóstico rápido ou microscopia serão recolhidos durante dois anos após a intervenção.

• Os investigadores procurarão a presença de temperatura axilar ≥37,5°C E RDT ou microscopia positivos para P. vivax como definição de caso primário de malária clínica.
• Os investigadores coletarão manchas de sangue seco para detectar malária durante pesquisas transversais dos participantes saudáveis.

A incidência de eventos adversos

O número de eventos será avaliado e classificado de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 entre todos os participantes e comparado entre os grupos de estudo para determinar a segurança e reatogenicidade

• Ocorrência de sinais e sintomas de reatogenicidade locais e/ou sistêmicos solicitados por 7 dias após a intervenção ((a) R21 com adjuvante de Matrix-M b) administração em massa de medicamentos com DHA/piperaquina mais SLDPQ c) vacina e MDA combinados)
• Ocorrência de eventos adversos não solicitados durante 28 dias após a intervenção
• Ocorrência de eventos adversos graves durante o ensaio

A concentração de anticorpos contra o circunsporozoíta de Plasmodium falciparum (anticorpo IgG total anti-NANP) entre o subconjunto de participantes selecionados aleatoriamente do grupo vacinado e sem intervenção.

• Comparação da imunogenicidade (respostas de anticorpos ao CSP) no grupo de vacinação R21/MM com aqueles no a) grupo combinado vacina mais MDA b) grupo controle (administração em massa de medicamentos com DHA/piperaquina mais SLDPQ)
• ELISA para quantificar anticorpos para os componentes da vacina (regiões do antígeno CS incluindo a região de repetição NANP e outros elementos da proteína, bem como anti-HBs)

Prevalência de marcadores moleculares para P. falciparum resistente a medicamentos

A presença (número) de marcadores moleculares para P. falciparum resistente a medicamentos, como mutações Kelch 13, plasmepsina 2 e mdr1 serão medidas a partir de amostras DBS para todos os casos positivos de falciparum para determinar a prevalência entre os participantes do teste em cada grupo de estudo.

A aceitabilidade da intervenção será avaliada pela cobertura (o número de residentes que participam nas intervenções) reportada como percentagem da população-alvo que participa na intervenção.

A aceitabilidade da intervenção será avaliada por métodos mistos de ciências sociais, entrevistas em profundidade e discussões em grupos focais.

A incidência de malária falciparum clínica confirmada por RDT ou microscopia entre participantes vacinados e com administração de medicamentos em comparação com participantes não vacinados e sem administração de medicamentos que vivem em aldeias com tratamento padrão.

Para determinar a eficácia protetora direta da intervenção combinada MVDA contra a infecção por malária falciparum. Os dados sobre a infecção por malária falciparum confirmada por RDT ou microscopia serão coletados e medidos.

A incidência de malária falciparum clínica confirmada por RDT ou microscopia entre participantes vacinados em comparação com participantes não vacinados que vivem em aldeias com cuidados padrão.

Para determinar a eficácia protetora direta da vacinação isolada contra a infecção por malária falciparum. Serão recolhidos dados sobre a infecção por malária falciparum confirmada por RDT ou microscopia para medir a incidência.

A incidência de malária falciparum clínica confirmada por RDT ou microscopia entre os participantes que receberam medicamentos em comparação com os participantes que não receberam medicamentos e que vivem em aldeias com tratamento padrão.

Para determinar a eficácia protetora direta da administração em massa de medicamentos isoladamente contra a infecção por malária falciparum. Serão recolhidos dados sobre a infecção por malária falciparum confirmada por RDT ou microscopia para medir a incidência.

A incidência de malária falciparum clínica confirmada por RDT ou microscopia entre pessoas não vacinadas e sem administração de medicamentos que vivem em grupos de intervenção em relação às pessoas não vacinadas e sem administração de medicamentos que vivem em aldeias com cuidados padrão.

Para determinar a eficácia protetora indireta da intervenção combinada MVDA observada contra a infecção por malária falciparum. Os dados sobre a infecção por malária falciparum confirmada por RDT ou microscopia serão coletados e medidos.

A incidência de malária falciparum clínica confirmada por RDT ou microscopia entre pessoas não vacinadas que vivem em grupos de intervenção em relação a pessoas não vacinadas que vivem em aldeias com cuidados padrão.

Para determinar a eficácia protetora indireta da vacinação isoladamente observada contra a infecção por malária falciparum. Os dados sobre a infecção por malária falciparum confirmada por RDT ou microscopia serão coletados e medidos.

A incidência de malária falciparum clínica confirmada por RDT ou microscopia entre pessoas sem administração de medicamentos que vivem em grupos de intervenção em relação a pessoas sem administração de medicamentos que vivem em aldeias com cuidados padrão.

Para determinar a eficácia protetora indireta da administração em massa de medicamentos isoladamente observada contra a infecção por malária falciparum. Os dados sobre a infecção por malária falciparum confirmada por RDT ou microscopia serão coletados e medidos.