FMT hos pasienter med tilbakevendende CDI og ulcerøs kolitt: Enkel infusjon versus sekvensiell tilnærming

Clostridioides difficile-infeksjon (CDI) er den hyppigste årsaken til infeksiøs diaré hos innlagte pasienter og er ansvarlig for 20-30 % av antibiotika-assosierte diarétilfeller (1). Inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) er assosiert med høyere prevalens, tilbakefall og alvorlighetsgrad av CDI. Prevalensen av tilbakevendende CDI hos pasienter med IBD er 2,5 til 8 ganger høyere enn i den generelle befolkningen, med en kumulativ livstidsrisiko på 10 % (2). Den høyere risikoen for utvikling av CDI hos pasienter med IBD er direkte relatert til mikrobiomendringene som er assosiert med denne kroniske disoderen (3). Dessuten forverrer bruken av antibiotika for å kurere CDI tarmmikrobiotaen ytterligere, og utløser potensielt en selvopprettholdende syklus og disponerer slike pasienter for en høyere risiko for tilbakefall (4). Hos disse pasientene er CD-superinfeksjon assosiert med økt sykehusinnleggelsesrate, liggetid, behovet for å modifisere behandlingen til den underliggende sykdommen, økningen i kolektomi, det høyere dødelighetsraten, med en nettoøkning i helsekostnader. (5-10) I dag, som fremkommet av flere studier, har FMT blitt etablert som et gyldig behandlingsalternativ mot tilbakevendende CDI (rCDI) (4,11-13), og det anbefales av internasjonale retningslinjer. (4,14) Dessverre har de fleste FMT-studier for rCDI ekskludert pasienter med IBD. (2) Nyere bevis tyder på at FMT er effektivt hos pasienter med ulcerøs kolitt (UC) og samtidig rCDI (2,15-20), både i behandlingen av infeksjonen og for å forbedre sykdomsaktiviteten (2,15). Til dags dato har de fleste studier evaluert effekten av enkeltinfusjon av FMT hos disse pasientene.

Foreløpige data fra vår gruppe antyder at en sekvensiell tilnærming (dvs. gjentatte fekale infusjoner) kan øke effekten av FMT i denne populasjonen (20). Faktisk, hos 18 pasienter med IBD, resulterte enkeltinfusjonsfekal i utryddelse av rCDI i 60 % av tilfellene, mens dette resultatet ble oppnådd i 89 % av tilfellene ved bruk av en sekvensiell tilnærming. Lignende data er påvist i en retrospektiv studie av Fischer og medarbeidere (15). Imidlertid anbefales flere studier for å bekrefte disse resultatene.

Derfor har vår studie som mål å sammenligne effekten av enkelt FMT vs. sekvensiell i utryddelse av rCDI hos pasienter med UC.

De utvidede målene for vår studie er:

• For å sammenligne effekten av enkelt FMT versus sekvensiell FMT for å utrydde rCDI hos pasienter med UC 8 uker etter avsluttet behandling.
• For å sammenligne effekten av enkelt FMT versus sekvensiell FMT i utryddelse av rCDI hos pasienter med UC på kort sikt (1-4 uker etter avsluttet behandling).
• For å evaluere sikkerheten til de to behandlingene.
• For å evaluere eventuelle endringer i mikrobiotaen etter behandling.
• For å vurdere sykdomsaktiviteten til UC ved kliniske skårer (delvis Mayo-score) etter 8 uker.

Etterforskerne vil gjennomføre en randomisert, kontrollert, åpen, enkelt-klinisk studie av enkelt FMT vs sekvensiell FMT hos pasienter med aktiv UC med samtidig rCDI, vil bli rekruttert blant de som henvises til gastroenterologisk enhet ved Fondazione Policlinico Universitario "A . Gemelli". Pasienter med alle inklusjonskriterier og ingen av eksklusjonskriteriene (detaljert i den spesifikke delen av denne nettsiden) vil bli vurdert for denne studien.

Før randomisering vil demografiske data samles inn av gastroenterologipersonalet.

I tillegg vil pasienter bli bedt om å gi avføringsprøver som skal samles i en steril, forseglet beholder og lagres ved -80 °C for metagenomisk vurdering av tarmmikrobiom av mikrobiologipersonalet.

Etter baselinevurderinger vil pasienter bli tilfeldig tildelt en av følgende behandlingsarmer:

• Enkel FMT (Si-FMT);
• Sekvensiell FMT (Se-FMT), bestående av 3 fekale infusjoner, hver med 3-6 dagers mellomrom, innen 18 dager etter randomisering.

Hver pasient vil gjennomgå FMT-prosedyre gjennom koloskopi under sedasjon; Fekale infusater vil bli levert gjennom operasjonen til koloskopet, ved bruk av 50 ml sprøyter.

Pasienter i Si-FMT- og Se-FMT-armene vil motta frossen avføring fra en frisk ikke-relatert donor i henhold til protokollene foreslått av de internasjonale retningslinjene. Pasienter i Se-FMT-armen vil motta frossen avføring fra samme donor.

Utvelgelsen av avføringsdonorer vil bli utført av gastroenterologipersonalet i henhold til protokoller som tidligere er anbefalt av internasjonale retningslinjer og i henhold til den nye anbefalingen som ble pålagt av reorganiseringen av fekal mikrobiotatransplantasjon under COVID-19-pandemien.

Tildelingen av fekale infusater fra friske givere til pasienter vil bli gjort tilfeldig, uten noen spesifikk mottaker-donor-matching, da dette ikke er anbefalt av internasjonale retningslinjer. Alle fekale infusater vil bli produsert i den mikrobiologiske enheten på sykehuset vårt. Kun frossen avføring vil bli brukt. Tilberedning av frossen avføring vil følge protokoller fra internasjonale retningslinjer.

Oppfølgingsbesøk vil bli utført av leger fra gastroenterologisk enhet. Alle pasienter vil bli fulgt opp i 2 måneder etter avsluttet behandling. Oppfølgingsbesøk vil bli planlagt i uke 1, uke 4 og uke 8, etter avsluttet behandling.

Ved hvert besøk vil følgende vurderinger bli utført: 1) innsamling av en avføringsprøve for C. difficile-toksinvurdering; 2) innsamling av en avføringsprøve for metagenomisk analyse av tarmmikrobiotaen; 3) klinisk evaluering av sykdomsaktivitet; og 4) registrering av uønskede hendelser.

Studieresultater er detaljert i den spesifikke delen av denne nettsiden.

Den statistiske analysen vil bli utført både på en intensjon-å-behandle og per protokoll-basis. Forskjeller mellom grupper vil bli vurdert med en to-halet Wilcoxon-rangsumtest for kontinuerlige data og med Fishers eksakte sannsynlighetstest (ved bruk av to-halede P-verdier) for kategoriske data. Forskjeller i herdeprosent vil bli bestemt med Fishers eksakte test (med to-halede P-verdier). Mikrobiomanalyse vil bli utført med haglesekvenseringsteknikker. For mikrobiomanalyse vil statistiske forskjeller mellom gruppegjennomsnitt bli beregnet ved å bruke en tosidig Wilcoxon-Rank Sum Test, gjennom R statistisk programvarepakke (R Core Team, Wien, Østerrike).