FMT u pacientů s recidivující CDI a ulcerózní kolitidou: jedna infuze versus sekvenční přístup

Infekce Clostridioides difficile (CDI) je nejčastější příčinou infekčního průjmu u hospitalizovaných pacientů a je zodpovědná za 20–30 % případů průjmů souvisejících s antibiotiky (1). Zánětlivá onemocnění střev (IBD) jsou spojena s vyšší prevalencí, recidivou a závažností CDI. Prevalence rekurentní CDI u pacientů s IBD je 2,5 až 8krát vyšší než v běžné populaci, s kumulativním celoživotním rizikem 10 % (2). Vyšší riziko rozvoje CDI u pacientů s IBD přímo souvisí se změnami mikrobiomu, které jsou spojeny s touto chronickou poruchou (3). Navíc použití antibiotik k léčbě CDI dále zhoršuje střevní mikroflóru, spouští potenciálně samoudržovací cyklus a predisponuje takové pacienty k vyššímu riziku recidivy (4). U těchto pacientů je superinfekce CD spojena se zvýšeným počtem hospitalizací, délkou pobytu, nutností upravit léčbu na základní onemocnění, nárůstem kolektomií, tím vyšší mortalitou, s čistým nárůstem zdravotních nákladů. (5-10) V současné době, jak se ukázalo v několika studiích, byla FMT zavedena jako platná možnost léčby rekurentní CDI (rCDI) [4,11-13] a je doporučována mezinárodními doporučeními. (4,14) Většina studií FMT pro rCDI bohužel vyloučila pacienty s IBD. (2) Nedávné důkazy naznačují, že FMT je účinná u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) a současnou rCDI (2,15–20), a to jak při léčbě infekce, tak při zlepšení aktivity onemocnění (2,15). Dosud většina studií hodnotila účinnost jednorázové infuze FMT u těchto pacientů.

Předběžná data z naší skupiny naznačují, že sekvenční přístup (tj. opakované fekální infuze) může zvýšit účinnost FMT v této populaci (20). U 18 pacientů s IBD vedla jedna infuze stolice k eradikaci rCDI v 60 % případů, zatímco tohoto výsledku bylo dosaženo v 89 % případů pomocí sekvenčního přístupu. Podobné údaje byly prokázány v retrospektivní studii Fischer a kolektiv (15). Pro potvrzení těchto výsledků se však doporučuje více studií.

Naše studie si proto klade za cíl porovnat účinnost jedné FMT vs. sekvenční při eradikaci rCDI u pacientů s UC.

Rozšířené cíle naší studie jsou:

• Porovnat účinnost jedné FMT oproti sekvenční FMT při eradikaci rCDI u pacientů s UC 8 týdnů po ukončení léčby.
• Porovnat účinnost jednorázové FMT oproti sekvenční FMT v eradikaci rCDI u pacientů s UC v krátkodobém horizontu (1-4 týdny po ukončení léčby).
• Vyhodnotit bezpečnost těchto dvou léčebných postupů.
• Vyhodnotit jakékoli změny v mikrobiotě po léčbě.
• Vyhodnotit aktivitu onemocnění UC klinickým skóre (částečné skóre Mayo) po 8 týdnech.

Vyšetřovatelé provedou randomizovanou, kontrolovanou, otevřenou, jedinou klinickou studii jedné FMT vs sekvenční FMT u pacientů s aktivní UC se souběžnou rCDI, budou přijati z těch, kteří byli odesláni na gastroenterologickou jednotku Fondazione Policlinico Universitario "A . Gemelli". Do této studie budou zahrnuti pacienti se všemi zařazovacími kritérii a žádným vylučovacím kritériem (podrobně v konkrétní části této webové stránky).

Před randomizací budou pracovníci gastroenterologie shromážděna demografická data.

Kromě toho budou pacienti požádáni, aby poskytli vzorky stolice, které budou odebrány do sterilní, uzavřené nádoby a uloženy při -80 °C pro metagenomické hodnocení střevního mikrobiomu pracovníky mikrobiologie.

Po základním hodnocení budou pacienti náhodně rozděleni do jednoho z následujících léčebných ramen:

• Single FMT (Si-FMT);
• Sekvenční FMT (Se-FMT), sestávající ze 3 fekálních infuzí, každou s odstupem 3-6 dnů, během 18 dnů po randomizaci.

Každý pacient podstoupí proceduru FMT pomocí kolonoskopie v sedaci; Fekální infuze budou podávány operátorem kolonoskopu pomocí 50ml stříkaček.

Pacienti v ramenech Si-FMT a Se-FMT dostanou zmrazené výkaly od zdravého nepříbuzného dárce podle protokolů navržených mezinárodními směrnicemi. Pacienti v rameni Se-FMT dostanou zmrazené výkaly od stejného dárce.

Výběr dárců stolice bude provádět gastroenterologický personál podle protokolů dříve doporučených mezinárodními směrnicemi a podle nového doporučení uloženého reorganizací transplantace fekální mikrobioty během pandemie COVID-19.

Přidělování fekálních infuzí od zdravých dárců pacientům bude provedeno náhodně, bez jakékoli konkrétní shody mezi příjemcem a dárcem, protože to mezinárodní směrnice nedoporučují. Všechny fekální infuze budou vyráběny na mikrobiologické jednotce naší nemocnice. Použity budou pouze zmrazené výkaly. Příprava zmrazených výkalů se bude řídit protokoly z mezinárodních směrnic.

Následné návštěvy budou provádět lékaři gastroenterologického oddělení. Všichni pacienti budou sledováni po dobu 2 měsíců po ukončení léčby. Následné návštěvy budou naplánovány na týden 1, týden 4 a týden 8 po ukončení léčby.

Při každé návštěvě budou provedena následující hodnocení: 1) odběr vzorku stolice pro hodnocení toxinu C. difficile; 2) odběr vzorku stolice pro metagenomickou analýzu střevní mikroflóry; 3) klinické hodnocení aktivity onemocnění; a 4) zaznamenávání nežádoucích příhod.

Výsledky studie jsou podrobně uvedeny ve zvláštní části tohoto webu.

Statistická analýza bude provedena jak na základě záměru léčby, tak na základě protokolu. Rozdíly mezi skupinami budou hodnoceny dvoustranným Wilcoxonovým testem součtu pro spojitá data a Fisherovým přesným pravděpodobnostním testem (s použitím dvoustranných P-hodnot) pro kategorická data. Rozdíly v procentech vytvrzení budou stanoveny pomocí Fisherova exaktního testu (s dvoustrannými hodnotami P). Analýza mikrobiomů bude provedena pomocí brokových sekvenačních technik. Pro analýzu mikrobiomů budou statistické rozdíly mezi průměry skupin vypočteny pomocí dvoustranného Wilcoxon-Rank Sum Testu prostřednictvím statistického softwarového balíku R (R Core Team, Vídeň, Rakousko).