FMT in pazienti con CDI ricorrente e colite ulcerosa: infusione singola rispetto all’approccio sequenziale

L'infezione da Clostridioides difficile (CDI) è la causa più frequente di diarrea infettiva nei pazienti ospedalizzati ed è responsabile del 20-30% dei casi di diarrea associata agli antibiotici (1). Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) sono associate a una maggiore prevalenza, recidiva e gravità delle CDI. La prevalenza di CDI ricorrente nei pazienti con IBD è da 2,5 a 8 volte superiore rispetto alla popolazione generale, con un rischio cumulativo nel corso della vita del 10% (2). Il rischio più elevato di sviluppo di CDI nei pazienti con IBD è direttamente correlato alle alterazioni del microbioma associate a questo disturbo cronico (3). Inoltre, l’uso di antibiotici per curare la CDI peggiora ulteriormente il microbiota intestinale, innescando potenzialmente un ciclo di automantenimento e predisponendo tali pazienti a un rischio più elevato di recidiva (4). In questi pazienti la superinfezione da celiachia si associa ad un aumento del tasso di ospedalizzazione, della durata della degenza, della necessità di modificare il trattamento per la malattia di base, dell'aumento del tasso di colectomie, quindi del più alto tasso di mortalità, con un netto aumento dei costi sanitari. (5-10) Al giorno d'oggi, come emerso da diversi studi, la FMT si è affermata come una valida opzione terapeutica contro le recidive di CDI (rCDI) (4,11-13), ed è raccomandata dalle linee guida internazionali. (4,14) Sfortunatamente, la maggior parte degli studi FMT per rCDI hanno escluso i pazienti con IBD. (2) Prove recenti suggeriscono che l'FMT è efficace nei pazienti con colite ulcerosa (CU) e concomitante rCDI (2,15-20), sia nel trattamento dell'infezione che nel miglioramento dell'attività della malattia (2,15). Ad oggi, la maggior parte degli studi ha valutato l’efficacia di una singola infusione di FMT in questi pazienti.

Dati preliminari del nostro gruppo suggeriscono che un approccio sequenziale (cioè infusioni fecali ripetute) può aumentare l’efficacia della FMT in questa popolazione (20). Infatti, in 18 pazienti con IBD, una singola infusione fecale ha portato all’eradicazione della rCDI nel 60% dei casi, mentre questo risultato è stato ottenuto nell’89% dei casi utilizzando un approccio sequenziale. Dati simili sono stati dimostrati in uno studio retrospettivo di Fischer e colleghi (15). Tuttavia, sono auspicati ulteriori studi per confermare questi risultati.

Pertanto, il nostro studio mira a confrontare l'efficacia della FMT singola rispetto a quella sequenziale nell'eradicazione della rCDI nei pazienti con CU.

Gli obiettivi estesi del nostro studio sono:

• Confrontare l’efficacia del FMT singolo rispetto al FMT sequenziale nell’eradicazione della rCDI nei pazienti con colite ulcerosa a 8 settimane dalla fine del trattamento.
• Confrontare l’efficacia del FMT singolo rispetto al FMT sequenziale nell’eradicazione della rCDI nei pazienti con colite ulcerosa a breve termine (1-4 settimane dopo la fine del trattamento).
• Valutare la sicurezza dei due trattamenti.
• Valutare eventuali cambiamenti nel microbiota in seguito al trattamento.
• Valutare l'attività patologica della CU mediante punteggi clinici (punteggio Mayo parziale) a 8 settimane.

I ricercatori effettueranno uno studio clinico singolo randomizzato, controllato, in aperto di FMT singolo vs FMT sequenziale in pazienti con CU attiva con concomitante rCDI, saranno reclutati tra quelli indirizzati all'unità di gastroenterologia della Fondazione Policlinico Universitario "A . Gemelli". Per questo studio verranno presi in considerazione i pazienti con tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione (dettagliati nella sezione specifica di questo sito web).

Prima della randomizzazione, i dati demografici verranno raccolti dallo staff di gastroenterologia.

Inoltre, ai pazienti verrà richiesto di fornire campioni di feci da raccogliere in un contenitore sterile e sigillato e conservare a -80°C per la valutazione metagenomica del microbioma intestinale da parte del personale microbiologico.

Dopo le valutazioni di base, i pazienti verranno assegnati in modo casuale a uno dei seguenti bracci di trattamento:

• FMT singolo (Si-FMT);
• FMT sequenziale (Se-FMT), costituito da 3 infusioni fecali, ciascuna a 3-6 giorni di distanza, entro 18 giorni dalla randomizzazione.

Ogni paziente verrà sottoposto a procedura FMT mediante colonscopia in sedazione; Gli infusi fecali verranno somministrati attraverso l'operatore del colonscopio, utilizzando siringhe da 50 ml.

I pazienti nei bracci Si-FMT e Se-FMT riceveranno feci congelate da un donatore sano non imparentato seguendo i protocolli suggeriti dalle linee guida internazionali. I pazienti nel braccio Se-FMT riceveranno feci congelate dallo stesso donatore.

La selezione dei donatori di feci sarà effettuata dallo staff di gastroenterologia seguendo i protocolli precedentemente raccomandati dalle linee guida internazionali e secondo la nuova raccomandazione imposta dalla riorganizzazione del trapianto di microbiota fecale durante la pandemia COVID-19.

L'assegnazione degli infusi fecali da donatori sani ai pazienti sarà effettuata in modo casuale, senza alcuna corrispondenza specifica ricevente-donatore, poiché ciò non è raccomandato dalle linee guida internazionali. Tutti gli infusi fecali saranno prodotti nell'unità di microbiologia del nostro ospedale. Verranno utilizzate solo feci congelate. La preparazione delle feci congelate seguirà i protocolli delle linee guida internazionali.

Le visite di controllo saranno eseguite dai medici dell'unità di gastroenterologia. Tutti i pazienti verranno seguiti per 2 mesi dopo la fine dei trattamenti. Le visite di follow-up saranno programmate alla settimana 1, settimana 4 e settimana 8, dopo la fine dei trattamenti.

Ad ogni visita verranno eseguite le seguenti valutazioni: 1) raccolta di un campione di feci per la valutazione della tossina di C. difficile; 2) raccolta di un campione di feci per l'analisi metagenomica del microbiota intestinale; 3) valutazione clinica dell'attività della malattia; e 4) registrazione degli eventi avversi.

I risultati degli studi sono dettagliati nella sezione specifica di questo sito.

L'analisi statistica sarà eseguita sia sulla base dell'intenzione al trattamento che per protocollo. Le differenze tra i gruppi saranno valutate con un test della somma dei ranghi di Wilcoxon a due code per dati continui e con il test di probabilità esatta di Fisher (utilizzando valori P a due code) per dati categorici. Le differenze nelle percentuali di polimerizzazione saranno determinate con il test esatto di Fisher (con valori P a due code). L'analisi del microbioma sarà effettuata con tecniche di sequenziamento shotgun. Per l'analisi del microbioma, le differenze statistiche tra le medie dei gruppi saranno calcolate utilizzando un test Wilcoxon-Rank Sum a due code, attraverso il pacchetto software statistico R (R Core Team, Vienna, Austria).