FMT bij patiënten met recidiverende CDI en colitis ulcerosa: enkele infusie versus sequentiële aanpak

Clostridioides difficile-infectie (CDI) is de meest voorkomende oorzaak van infectieuze diarree bij ziekenhuispatiënten en is verantwoordelijk voor 20-30% van de gevallen van antibioticagerelateerde diarree (1). Inflammatoire darmziekten (IBD) worden geassocieerd met een hogere prevalentie, herhaling en ernst van CDI. De prevalentie van recidiverende CDI bij patiënten met IBD is 2,5 tot 8 keer hoger dan bij de algemene bevolking, met een cumulatief levenslange risico van 10% (2). Het hogere risico voor de ontwikkeling van CDI bij patiënten met IBD houdt rechtstreeks verband met de veranderingen in het microbioom die verband houden met deze chronische aandoening (3). Bovendien verslechtert het gebruik van antibiotica om CDI te genezen de darmmicrobiota verder, waardoor mogelijk een zichzelf in stand houdende cyclus ontstaat en dergelijke patiënten vatbaarder worden voor een hoger risico op herhaling (4). Bij deze patiënten gaat CD-superinfectie gepaard met een hoger aantal ziekenhuisopnames, een hogere verblijfsduur, de noodzaak om de behandeling aan te passen aan de onderliggende ziekte, de toename van het aantal colectomies, het hogere sterftecijfer en een netto stijging van de zorgkosten. (5-10) Zoals uit verschillende onderzoeken blijkt, is FMT tegenwoordig een geldige behandelingsoptie tegen recidiverende CDI (rCDI) (4,11-13), en wordt het aanbevolen door internationale richtlijnen. (4,14) Helaas hebben de meeste FMT-onderzoeken voor rCDI patiënten met IBD uitgesloten. (2) Recent bewijs suggereert dat FMT effectief is bij patiënten met colitis ulcerosa (UC) en gelijktijdige rCDI (2,15-20), zowel bij de behandeling van de infectie als bij het verbeteren van de ziekteactiviteit (2,15). Tot nu toe hebben de meeste onderzoeken de werkzaamheid van een enkele infusie van FMT bij deze patiënten geëvalueerd.

Voorlopige gegevens van onze groep suggereren dat een sequentiële aanpak (dat wil zeggen herhaalde fecale infusies) de werkzaamheid van FMT in deze populatie kan vergroten (20). Bij 18 patiënten met IBD resulteerde een enkelvoudig fecaal infuus in 60% van de gevallen in de uitroeiing van rCDI, terwijl dit resultaat in 89% van de gevallen werd bereikt met behulp van een sequentiële aanpak. Soortgelijke gegevens zijn aangetoond in een retrospectief onderzoek door Fischer en collega's (15). Er worden echter meer onderzoeken aanbevolen om deze resultaten te bevestigen.

Daarom is ons onderzoek erop gericht de werkzaamheid van enkelvoudige FMT versus sequentieel te vergelijken bij de uitroeiing van rCDI bij patiënten met CU.

De uitgebreide doelstellingen van ons onderzoek zijn:

• Om de werkzaamheid van enkelvoudige FMT versus sequentiële FMT te vergelijken bij het uitroeien van rCDI bij patiënten met UC 8 weken na het einde van de behandeling.
• Om de werkzaamheid van enkelvoudige FMT versus sequentiële FMT te vergelijken bij de eradicatie van rCDI bij patiënten met UC op korte termijn (1-4 weken na het einde van de behandeling).
• Om de veiligheid van de twee behandelingen te evalueren.
• Om eventuele veranderingen in de microbiota na de behandeling te evalueren.
• Om de ziekteactiviteit van UC te beoordelen aan de hand van klinische scores (gedeeltelijke Mayo-score) na 8 weken.

De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, enkelklinische studie uitvoeren van enkelvoudige FMT versus sequentiële FMT bij patiënten met actieve UC met gelijktijdige rCDI, en zullen worden gerekruteerd onder degenen die zijn verwezen naar de gastro-enterologie-eenheid van de Fondazione Policlinico Universitario "A . Gemelli". Patiënten met alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria (gedetailleerd in het specifieke gedeelte van deze website) komen in aanmerking voor dit onderzoek.

Vóór randomisatie zullen de demografische gegevens worden verzameld door het gastro-enterologisch personeel.

Bovendien zullen patiënten worden gevraagd ontlastingsmonsters te geven die in een steriele, afgesloten container worden verzameld en bij -80°C worden bewaard voor metagenomische beoordeling van het darmmicrobioom door het microbiologische personeel.

Na baselinebeoordelingen worden patiënten willekeurig toegewezen aan een van de volgende behandelingsarmen:

• Enkele FMT (Si-FMT);
• Sequentiële FMT (Se-FMT), bestaande uit 3 fecale infusies, elk met een tussenpoos van 3-6 dagen, binnen 18 dagen na randomisatie.

Elke patiënt zal een FMT-procedure ondergaan via colonoscopie onder verdoving; Fecale infusaten worden toegediend via de werking van de colonoscoop, met behulp van spuiten van 50 ml.

Patiënten in de Si-FMT- en Se-FMT-armen zullen bevroren ontlasting ontvangen van een gezonde, niet-verwante donor volgens de protocollen voorgesteld door de internationale richtlijnen. Patiënten in de Se-FMT-arm ontvangen bevroren ontlasting van dezelfde donor.

De selectie van ontlastingsdonoren zal worden uitgevoerd door het gastro-enterologiepersoneel volgens protocollen die eerder zijn aanbevolen door internationale richtlijnen en volgens de nieuwe aanbeveling opgelegd door de reorganisatie van fecale microbiota-transplantatie tijdens de COVID-19-pandemie.

De toewijzing van fecale infusaten van gezonde donoren aan patiënten zal willekeurig gebeuren, zonder enige specifieke match tussen ontvanger en donor, aangezien dit niet wordt aanbevolen door internationale richtlijnen. Alle fecale infusaten zullen worden vervaardigd in de microbiologische afdeling van ons ziekenhuis. Er wordt uitsluitend gebruik gemaakt van bevroren ontlasting. De bereiding van bevroren ontlasting zal gebeuren volgens de protocollen van internationale richtlijnen.

Vervolgbezoeken zullen worden uitgevoerd door artsen van de afdeling gastro-enterologie. Alle patiënten worden gedurende 2 maanden na het einde van de behandeling gevolgd. Vervolgbezoeken worden gepland in week 1, week 4 en week 8, na het einde van de behandelingen.

Bij elk bezoek worden de volgende beoordelingen uitgevoerd: 1) verzameling van een ontlastingsmonster voor evaluatie van C. difficile-toxine; 2) verzameling van een ontlastingsmonster voor metagenomische analyse van de darmmicrobiota; 3) klinische evaluatie van ziekteactiviteit; en 4) registratie van bijwerkingen.

De studieresultaten worden gedetailleerd beschreven in het specifieke gedeelte van deze website.

De statistische analyse zal zowel op een 'intention-to-treat'- als op protocolbasis worden uitgevoerd. Verschillen tussen groepen zullen worden beoordeeld met een tweezijdige Wilcoxon-ranksomtest voor continue gegevens en met Fisher's exacte waarschijnlijkheidstest (met behulp van tweezijdige P-waarden) voor categorische gegevens. Verschillen in genezingspercentages zullen worden bepaald met de Fisher's exact test (met tweezijdige P-waarden). Microbioomanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van shotgun-sequencingtechnieken. Voor microbioomanalyse zullen statistische verschillen tussen groepsgemiddelden worden berekend met behulp van een tweezijdige Wilcoxon-Rank Sum Test, via het R statistische softwarepakket (R Core Team, Wenen, Oostenrijk).