FMT em pacientes com ICD recorrente e colite ulcerativa: infusão única versus abordagem sequencial

A infecção por Clostridioides difficile (CDI) é a causa mais frequente de diarreia infecciosa em pacientes hospitalizados e é responsável por 20-30% dos casos de diarreia associada a antibióticos (1). As doenças inflamatórias intestinais (DII) estão associadas a uma maior prevalência, recorrência e gravidade da ICD. A prevalência de ICD recorrente em pacientes com DII é 2,5 a 8 vezes maior do que na população em geral, com um risco cumulativo ao longo da vida de 10% (2). O maior risco para o desenvolvimento de ICD em pacientes com DII está diretamente relacionado às alterações do microbioma associadas a esta doença crônica (3). Além disso, o uso de antibióticos para curar a ICD piora ainda mais a microbiota intestinal, desencadeando potencialmente um ciclo de automanutenção e predispondo esses pacientes a um maior risco de recorrência (4). Nestes pacientes, a superinfecção por DC está associada ao aumento da taxa de hospitalização, ao tempo de internação, à necessidade de modificação do tratamento da doença de base, ao aumento da taxa de colectomia, à maior taxa de mortalidade, com um aumento líquido dos custos de saúde. (5-10) Atualmente, conforme demonstrado por vários estudos, o FMT foi estabelecido como uma opção de tratamento válida contra ICD recorrente (rCDI) (4,11-13) e é recomendado por diretrizes internacionais. (4,14) Infelizmente, a maioria dos estudos de FMT para rCDI excluíram pacientes com DII. (2) Evidências recentes sugerem que o FMT é eficaz em pacientes com colite ulcerativa (CU) e rCDI concomitante (2,15-20), tanto no tratamento da infecção quanto na melhora da atividade da doença (2,15). Até o momento, a maioria dos estudos avaliou a eficácia da infusão única de FMT nesses pacientes.

Dados preliminares do nosso grupo sugerem que uma abordagem sequencial (ou seja, infusões fecais repetidas) pode aumentar a eficácia do TMF nesta população (20). De facto, em 18 pacientes com DII, a infusão fecal única resultou na erradicação da rCDI em 60% dos casos, enquanto este resultado foi alcançado em 89% dos casos utilizando uma abordagem sequencial. Dados semelhantes foram demonstrados num estudo retrospectivo realizado por Fischer e colegas (15). No entanto, mais estudos são defendidos para confirmar estes resultados.

Portanto, nosso estudo tem como objetivo comparar a eficácia do FMT único vs. sequencial na erradicação da rCDI em pacientes com UC.

Os objetivos estendidos do nosso estudo são:

• Comparar a eficácia do FMT único versus FMT sequencial na erradicação do rCDI em pacientes com CU 8 semanas após o final do tratamento.
• Comparar a eficácia do FMT único versus FMT sequencial na erradicação da rCDI em pacientes com CU em curto prazo (1-4 semanas após o final do tratamento).
• Avaliar a segurança dos dois tratamentos.
• Para avaliar quaisquer alterações na microbiota após o tratamento.
• Para avaliar a atividade da doença da UC por pontuações clínicas (pontuação de Mayo parcial) em 8 semanas.

Os investigadores realizarão um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto e único de FMT único vs FMT sequencial em pacientes com UC ativa com rCDI concomitante, serão recrutados entre aqueles encaminhados para a unidade de gastroenterologia da Fondazione Policlinico Universitario "A . Gemelli". Pacientes com todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão (detalhados na seção específica deste site) serão considerados para este estudo.

Antes da randomização, os dados demográficos serão coletados pela equipe de gastroenterologia.

Além disso, os pacientes serão solicitados a fornecer amostras de fezes para serem coletadas em um recipiente estéril e selado e armazenadas a -80°C para avaliação metagenômica do microbioma intestinal pela equipe de microbiologia.

Após as avaliações iniciais, os pacientes serão atribuídos aleatoriamente a um dos seguintes braços de tratamento:

• FMT único (Si-FMT);
• FMT sequencial (Se-FMT), consistindo em 3 infusões fecais, cada uma com intervalo de 3-6 dias, dentro de 18 dias após a randomização.

Cada paciente será submetido ao procedimento FMT por meio de colonoscopia sob sedação; Os infusados ​​fecais serão entregues através do operador do colonoscópio, usando seringas de 50 mL.

Os pacientes nos braços Si-FMT e Se-FMT receberão fezes congeladas de um doador saudável não aparentado seguindo os protocolos sugeridos pelas diretrizes internacionais. Os pacientes no braço Se-FMT receberão fezes congeladas do mesmo doador.

A seleção dos doadores de fezes será realizada pela equipe de gastroenterologia seguindo protocolos previamente recomendados pelas diretrizes internacionais e de acordo com a nova recomendação imposta pela reorganização do transplante de microbiota fecal durante a pandemia de COVID-19.

A atribuição de infusatos fecais de doadores saudáveis ​​aos pacientes será feita aleatoriamente, sem qualquer correspondência receptor-doador específica, pois isso não é recomendado pelas diretrizes internacionais. Todos os infusatos fecais serão fabricados na unidade de microbiologia do nosso hospital. Somente fezes congeladas serão utilizadas. A preparação das fezes congeladas seguirá protocolos de diretrizes internacionais.

As visitas de acompanhamento serão realizadas por médicos da unidade de gastroenterologia. Todos os pacientes serão acompanhados por 2 meses após o término dos tratamentos. As visitas de acompanhamento serão agendadas na semana 1, semana 4 e semana 8, após o término dos tratamentos.

Em cada visita serão realizadas as seguintes avaliações: 1) coleta de amostra de fezes para avaliação da toxina C. difficile; 2) coleta de amostra de fezes para análise metagenômica da microbiota intestinal; 3) avaliação clínica da atividade da doença; e 4) registro de eventos adversos.

Os resultados do estudo estão detalhados na seção específica deste site.

A análise estatística será realizada com base na intenção de tratar e por protocolo. As diferenças entre os grupos serão avaliadas com um teste de soma de postos de Wilcoxon bicaudal para dados contínuos e com o teste de probabilidade exato de Fisher (usando valores P bicaudais) para dados categóricos. As diferenças nas porcentagens de cura serão determinadas com o teste exato de Fisher (com valores P bicaudais). A análise do microbioma será realizada com técnicas de sequenciamento shotgun. Para análise de microbioma, as diferenças estatísticas entre as médias dos grupos serão calculadas usando um teste Wilcoxon-Rank Sum bicaudal, por meio do pacote de software estatístico R (R Core Team, Viena, Áustria).