FMT u pacjentów z nawracającym CDI i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego: pojedyncza infuzja a podejście sekwencyjne

Zakażenie Clostridioides difficile (CDI) jest najczęstszą przyczyną biegunki zakaźnej u hospitalizowanych pacjentów i odpowiada za 20–30% przypadków biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyków (1). Choroby zapalne jelit (IBD) wiążą się z większą częstością występowania, nawrotami i ciężkością CDI. Częstość nawrotów CDI u pacjentów z IBD jest 2,5 do 8 razy większa niż w populacji ogólnej, a skumulowane ryzyko w ciągu całego życia wynosi 10% (2). Wyższe ryzyko rozwoju CDI u pacjenta z IBD jest bezpośrednio związane ze zmianami mikrobiomu związanymi z tą przewlekłą chorobą (3). Co więcej, stosowanie antybiotyków w leczeniu CDI dodatkowo pogarsza mikroflorę jelitową, potencjalnie uruchamiając cykl samopodtrzymujący i naraża takich pacjentów na większe ryzyko nawrotu choroby (4). U tych pacjentów nadkażenie CD wiąże się ze zwiększoną częstością hospitalizacji, długością pobytu, koniecznością modyfikacji leczenia w zależności od choroby podstawowej, wzrostem częstości kolektomii, a co za tym idzie większą śmiertelnością, ze wzrostem netto kosztów opieki zdrowotnej. (5-10) Obecnie, jak wykazało kilka badań, FMT została uznana za ważną opcję leczenia nawracających CDI (rCDI) (4,11-13) i jest zalecana w międzynarodowych wytycznych. (4,14) Niestety, większość badań FMT dotyczących rCDI wykluczała pacjentów z IBD. (2) Najnowsze dowody sugerują, że FMT jest skuteczny u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) i towarzyszącym rCDI (2,15-20), zarówno w leczeniu infekcji, jak i poprawie aktywności choroby (2,15). Do chwili obecnej w większości badań oceniano skuteczność pojedynczego wlewu FMT u tych pacjentów.

Wstępne dane z naszej grupy sugerują, że podejście sekwencyjne (tj. wielokrotne wlewy kału) może zwiększyć skuteczność FMT w tej populacji (20). Rzeczywiście, u 18 pacjentów z IBD pojedynczy wlew kału spowodował eradykację rCDI w 60% przypadków, podczas gdy wynik ten osiągnięto w 89% przypadków przy zastosowaniu podejścia sekwencyjnego. Podobne dane wykazano w retrospektywnym badaniu Fischera i wsp. (15). Zaleca się jednak przeprowadzenie większej liczby badań w celu potwierdzenia tych wyników.

Dlatego też celem naszego badania jest porównanie skuteczności pojedynczego FMT z sekwencyjnym w eradykacji rCDI u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Rozszerzone cele naszego badania to:

• Porównanie skuteczności pojedynczego FMT z sekwencyjnym FMT w eradykacji rCDI u pacjentów z WZJG po 8 tygodniach od zakończenia leczenia.
• Porównanie skuteczności pojedynczego FMT z sekwencyjnym FMT w eradykacji rCDI u chorych na WZJG w krótkim okresie (1-4 tygodnie po zakończeniu leczenia).
• Aby ocenić bezpieczeństwo obu terapii.
• Aby ocenić wszelkie zmiany w mikroflorze po leczeniu.
• Ocena aktywności choroby WZJG na podstawie wyników klinicznych (częściowa punktacja Mayo) po 8 tygodniach.

Badacze przeprowadzą randomizowane, kontrolowane, otwarte, jednokliniczne badanie pojedynczego FMT w porównaniu z sekwencyjnym FMT u pacjentów z aktywnym WZJG ze współistniejącym rCDI. Rekrutacja zostanie przeprowadzona spośród osób skierowanych na oddział gastroenterologii Fondazione Policlinico Universitario „A” . Gemelli”. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia (szczegółowo opisanych w odpowiedniej sekcji tej witryny) zostaną wzięci pod uwagę w tym badaniu.

Przed randomizacją personel gastroenterologii będzie zbierał dane demograficzne.

Ponadto pacjenci zostaną poproszeni o oddanie próbek kału do pobrania do sterylnego, szczelnego pojemnika i przechowywania w temperaturze -80°C w celu oceny metagenomicznej mikrobiomu jelitowego przez personel mikrobiologii.

Po ocenie wyjściowej pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednego z następujących ramion leczenia:

• Pojedynczy FMT (Si-FMT);
• Sekwencyjna FMT (Se-FMT), składająca się z 3 wlewów kału, każdy w odstępie 3–6 dni, w ciągu 18 dni po randomizacji.

Każdy pacjent zostanie poddany zabiegowi FMT poprzez kolonoskopię w znieczuleniu; Wlewy kału będą podawane przez operatora kolonoskopu, przy użyciu strzykawek o pojemności 50 ml.

Pacjenci w ramionach Si-FMT i Se-FMT otrzymają zamrożony kał od zdrowego, niespokrewnionego dawcy, zgodnie z protokołami sugerowanymi w międzynarodowych wytycznych. Pacjenci w ramieniu Se-FMT otrzymają zamrożony kał od tego samego dawcy.

Wyboru dawców kału dokona personel gastroenterologii zgodnie z protokołami zalecanymi wcześniej przez międzynarodowe wytyczne oraz zgodnie z nowymi zaleceniami narzuconymi przez reorganizację przeszczepu mikrobioty kałowej w czasie pandemii Covid-19.

Przydział wlewów kału od zdrowych dawców do pacjentów będzie dokonywany losowo, bez żadnego konkretnego dopasowania biorca-dawca, ponieważ nie jest to zalecane w międzynarodowych wytycznych. Wszystkie wlewy kału będą produkowane w oddziale mikrobiologii naszego szpitala. Stosowane będą wyłącznie zamrożone odchody. Przygotowanie zamrożonych odchodów będzie przebiegać zgodnie z protokołami określonymi w międzynarodowych wytycznych.

Wizyty kontrolne będą przeprowadzane przez lekarzy oddziału gastroenterologii. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Wizyty kontrolne będą zaplanowane na tydzień 1, tydzień 4 i tydzień 8, po zakończeniu leczenia.

Podczas każdej wizyty zostaną wykonane następujące oceny: 1) pobranie próbki kału do oceny obecności toksyny C. difficile; 2) pobranie próbki kału do analizy metagenomicznej mikroflory jelitowej; 3) kliniczna ocena aktywności choroby; oraz 4) rejestrowanie zdarzeń niepożądanych.

Wyniki badania są szczegółowo opisane w odpowiedniej sekcji tej witryny internetowej.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona zarówno w oparciu o zamiar leczenia, jak i według protokołu. Różnice między grupami zostaną ocenione za pomocą dwustronnego testu sumy rang Wilcoxona dla danych ciągłych i dokładnego testu prawdopodobieństwa Fishera (z wykorzystaniem dwustronnych wartości P) dla danych kategorycznych. Różnice w procentach utwardzania zostaną określone za pomocą dokładnego testu Fishera (z dwustronnymi wartościami P). Analiza mikrobiomu zostanie przeprowadzona za pomocą technik sekwencjonowania typu shotgun. Do analizy mikrobiomu statystyczne różnice między średnimi grupowymi zostaną obliczone przy użyciu dwustronnego testu sumy rang Wilcoxona za pomocą pakietu oprogramowania statystycznego R (R Core Team, Wiedeń, Austria).