FMT bei Patienten mit rezidivierendem CDI und Colitis ulcerosa: Einzelinfusion versus sequenzieller Ansatz

Die Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) ist die häufigste Ursache für infektiösen Durchfall bei Krankenhauspatienten und für 20–30 % der Antibiotika-assoziierten Durchfallfälle verantwortlich (1). Entzündliche Darmerkrankungen (IBD) sind mit einer höheren Prävalenz, einem höheren Wiederauftreten und einem höheren Schweregrad von CDI verbunden. Die Prävalenz rezidivierender CDI bei Patienten mit IBD ist 2,5- bis 8-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung, mit einem kumulativen Lebenszeitrisiko von 10 % (2). Das höhere Risiko für die Entwicklung von CDI bei Patienten mit IBD steht in direktem Zusammenhang mit den Mikrobiomveränderungen, die mit dieser chronischen Erkrankung verbunden sind (3). Darüber hinaus verschlechtert der Einsatz von Antibiotika zur Heilung von CDI die Darmmikrobiota weiter, löst möglicherweise einen sich selbst erhaltenden Zyklus aus und erhöht bei diesen Patienten das Risiko eines erneuten Auftretens (4). Bei diesen Patienten ist eine Zöliakie-Superinfektion mit einer erhöhten Rate an Krankenhauseinweisungen, einer höheren Verweildauer, der Notwendigkeit, die Behandlung an die Grunderkrankung anzupassen, einer erhöhten Kolektomierate und einer höheren Sterblichkeitsrate sowie einem Nettoanstieg der Gesundheitskosten verbunden. (5-10) Heutzutage hat sich FMT, wie aus mehreren Studien hervorgeht, als gültige Behandlungsoption gegen wiederkehrende CDI (rCDI) etabliert (4,11-13) und wird von internationalen Leitlinien empfohlen. (4,14) Leider haben die meisten FMT-Studien zu rCDI Patienten mit IBD ausgeschlossen. (2) Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass FMT bei Patienten mit Colitis ulcerosa (UC) und begleitendem rCDI wirksam ist (2,15-20), sowohl bei der Behandlung der Infektion als auch bei der Verbesserung der Krankheitsaktivität (2,15). Bisher wurde in den meisten Studien die Wirksamkeit einer Einzelinfusion von FMT bei diesen Patienten untersucht.

Vorläufige Daten unserer Gruppe deuten darauf hin, dass ein sequenzieller Ansatz (d. h. wiederholte Stuhlinfusionen) die Wirksamkeit der FMT in dieser Population erhöhen kann (20). Tatsächlich führte bei 18 Patienten mit IBD eine einzelne Stuhlinfusion in 60 % der Fälle zur Ausrottung von rCDI, während dieses Ergebnis bei Verwendung eines sequenziellen Ansatzes in 89 % der Fälle erreicht wurde. Ähnliche Daten wurden in einer retrospektiven Studie von Fischer und Kollegen nachgewiesen (15). Es werden jedoch weitere Studien empfohlen, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Daher zielt unsere Studie darauf ab, die Wirksamkeit einer einzelnen FMT mit einer sequentiellen bei der Eradikation von rCDI bei Patienten mit CU zu vergleichen.

Die erweiterten Ziele unserer Studie sind:

• Vergleich der Wirksamkeit einer einzelnen FMT mit einer sequentiellen FMT bei der Beseitigung von rCDI bei Patienten mit UC 8 Wochen nach Behandlungsende.
• Vergleich der Wirksamkeit einer einzelnen FMT mit einer sequentiellen FMT bei der Eradikation von rCDI bei Patienten mit UC kurzfristig (1–4 Wochen nach Behandlungsende).
• Um die Sicherheit der beiden Behandlungen zu bewerten.
• Um etwaige Veränderungen der Mikrobiota nach der Behandlung zu bewerten.
• Beurteilung der Krankheitsaktivität von UC anhand klinischer Scores (partieller Mayo-Score) nach 8 Wochen.

Die Forscher werden eine randomisierte, kontrollierte, offene, einzelklinische Studie zur Einzel-FMT im Vergleich zur sequentiellen FMT bei Patienten mit aktiver UC mit gleichzeitigem rCDI durchführen und unter denjenigen rekrutieren, die an die Gastroenterologie-Abteilung der Fondazione Policlinico Universitario „A“ überwiesen werden . Gemelli". Für diese Studie werden Patienten berücksichtigt, die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien (im Detail im entsprechenden Abschnitt dieser Website beschrieben) erfüllen.

Vor der Randomisierung werden demografische Daten vom gastroenterologischen Personal erhoben.

Darüber hinaus werden die Patienten gebeten, Stuhlproben abzugeben, die in einem sterilen, versiegelten Behälter gesammelt und bei -80 °C gelagert werden, damit das mikrobiologische Personal eine metagenomische Beurteilung des Darmmikrobioms durchführen kann.

Nach der Basisbewertung werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einem der folgenden Behandlungsarme zugeordnet:

• Einzel-FMT (Si-FMT);
• Sequentielle FMT (Se-FMT), bestehend aus 3 Stuhlinfusionen im Abstand von jeweils 3 bis 6 Tagen innerhalb von 18 Tagen nach der Randomisierung.

Jeder Patient wird einem FMT-Eingriff durch Koloskopie unter Sedierung unterzogen; Stuhlinfusate werden über das Koloskop mit 50-ml-Spritzen verabreicht.

Patienten im Si-FMT- und Se-FMT-Arm erhalten gefrorenen Kot von einem gesunden, nicht verwandten Spender gemäß den in den internationalen Richtlinien vorgeschlagenen Protokollen. Patienten im Se-FMT-Arm erhalten gefrorenen Kot vom selben Spender.

Die Auswahl der Stuhlspender erfolgt durch das gastroenterologische Personal gemäß den zuvor in internationalen Richtlinien empfohlenen Protokollen und gemäß der neuen Empfehlung, die durch die Neuorganisation der fäkalen Mikrobiota-Transplantation während der COVID-19-Pandemie eingeführt wurde.

Die Zuordnung von Stuhlinfusaten von gesunden Spendern zu Patienten erfolgt nach dem Zufallsprinzip, ohne dass es zu einer spezifischen Empfänger-Spender-Übereinstimmung kommt, da dies in internationalen Richtlinien nicht empfohlen wird. Alle Stuhlinfusate werden in der mikrobiologischen Abteilung unseres Krankenhauses hergestellt. Es wird ausschließlich gefrorener Kot verwendet. Die Zubereitung von gefrorenem Kot folgt den Protokollen internationaler Richtlinien.

Nachuntersuchungen werden von Ärzten der gastroenterologischen Abteilung durchgeführt. Alle Patienten werden 2 Monate nach Ende der Behandlungen nachbeobachtet. Nachuntersuchungen sind in Woche 1, Woche 4 und Woche 8 nach Ende der Behandlungen geplant.

Bei jedem Besuch werden folgende Untersuchungen durchgeführt: 1) Entnahme einer Stuhlprobe zur Bewertung des C. difficile-Toxins; 2) Entnahme einer Stuhlprobe zur metagenomischen Analyse der Darmmikrobiota; 3) klinische Bewertung der Krankheitsaktivität; und 4) Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse.

Die Studienergebnisse werden im entsprechenden Abschnitt dieser Website detailliert beschrieben.

Die statistische Analyse wird sowohl auf Basis der Behandlungsabsicht als auch pro Protokoll durchgeführt. Unterschiede zwischen Gruppen werden mit einem zweiseitigen Wilcoxon-Rangsummentest für kontinuierliche Daten und mit dem exakten Wahrscheinlichkeitstest nach Fisher (unter Verwendung zweiseitiger P-Werte) für kategoriale Daten bewertet. Unterschiede in den Härtungsprozentsätzen werden mit dem exakten Fisher-Test (mit zweiseitigen P-Werten) bestimmt. Die Mikrobiomanalyse wird mit Shotgun-Sequenzierungstechniken durchgeführt. Für die Mikrobiomanalyse werden statistische Unterschiede zwischen den Gruppenmittelwerten mithilfe eines zweiseitigen Wilcoxon-Rank-Summentests über das statistische Softwarepaket R (R Core Team, Wien, Österreich) berechnet.