SH-1028 tabletter versus placebo som adjuvant terapi ved reseksjonert stadium II-IIIB NSCLC med sensibiliserende EGFR-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne, minst 18 år, yngre enn 75 år.
• Histologisk bekreftet diagnose av primær ikke-liten lungekreft (NSCLC) på overveiende ikke-plateepitel histologi.
• Før operasjon eller randomisering må MR- eller CT-skanning av hjernen og skjelett gjøres for å utelukke metastaser.
• Fullstendig reseksjon (R0) og systematisk lymfadenektomi er obligatorisk: alle kirurgiske marginer må være negative for tumor, og det skal ikke være noen ekstranodal invasjon av mediastinale lymfeknuter eller marginale lymfeknuter.
• Pasienter med postoperativ patologisk bekreftelse av stadium II, IIIA og IIIB (kun T3N2M0) er kvalifisert.
• Pasienter må ha en av de to vanlige sensibiliserende EGFR-mutasjonene (Ex19del, L858R), enten alene eller i kombinasjon med andre EGFR-mutasjoner inkludert T790M, mutasjonene bør bekreftes av sentrallaboratoriet.
• Fullstendig utvinning fra kirurgi og standard postoperativ terapi (hvis aktuelt) på tidspunktet for randomisering.
• En ECOG-ytelsesstatus lik 0-1 med en forventet minimumslevetid på 12 uker og ingen forverring de siste 2 ukene.

• Tilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon, som demonstrert av følgende laboratorieverdier (ingen korrigerende behandling tillatt innen en uke før blodprøvetaking):

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC）≥1,5×10^9 /L
  2. Blodplateantall ≥100×10^9 /L
  3. Hemoglobin ≥90 g/L
  4. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller ≤ 5 × ULN i nærvær av levermetastaser
  5. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller ≤ 5 × ULN i nærvær av levermetastaser
  6. Totalt bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN hvis ingen levermetastaser eller ≤ 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
  7. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance ≥ 50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er ≤ 1,5×ULN
  8. Serumalbumin (ALB) ≥28 g/L
  9. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt standardisert forhold (INR) ≤1,5, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN
• Kvinner i fertil alder bør bruke adekvate prevensjonstiltak gjennom hele studien, bør ikke amme under studien og før 6 måneder etter behandling, og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering.
• Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon under studien og inntil 6 måneder etter behandling.
• Pasienter må signere og datere skriftlig informert samtykke før opptak til studien.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med inoperable eller metastatiske lesjoner, gjenværende lesjoner etter operasjon, eller de som kun har hatt segmentektomi eller kilereseksjon.
• Giant mediastinal lymfeknutemetastase på en enkelt stasjon eller mediastinal lymfeknutefusjon til en klynge på flere stasjoner; lesjoner invaderer hjertet, aorta, spiserøret eller lungevenene; Karsinom av overlegne lungesulci.
• Behandling med ett av følgende (bortsett fra standard platinabasert adjuvant kjemoterapi), inkludert eventuell EGFR-TKI, systemisk kjemoterapi, immunterapi, målrettet terapi og anti-tumorbehandling med tradisjonell kinesisk medisin.
• Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienten bruker for øyeblikket (eller kan ikke seponere minst 1 uke før den første dosen av studiemedikamentet) et medikament eller urtetilskudd kjent som en potent hemmer eller induser av CYP3A4.
• Alvorlige infeksjoner oppstod innen 4 uker eller aktive infeksjoner som fikk terapeutisk intravenøs eller oral antibiotika innen 2 uker før første dose.
• Eventuelle tegn på aktiv infeksjon (inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus).
• Pasientene fikk kontinuerlig steroidbehandling i mer enn 30 dager innen 30 dager før første dose; krever langvarig (≥30 dager) steroidbehandling; med ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer eller har en historie med organtransplantasjon.
• Alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert hypertensjon eller diabetes.

• Noen av følgende hjertekriterier:

  1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) > 470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin og Fridericias formel for QT-intervallkorrigering.
  2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek).
  3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet.
  4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %.
• Mottak eller behov for legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet eller muligens forårsake tiptorsjonsventrikulær takykardi under studien.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv ILD.
• Anamnese med annen ondartet svulst innen fem år (unntatt klinisk kurert cervical carcinoma in situ, basalceller eller plateepitelhudkreft).
• Enhver alvorlig unormal gastrointestinal funksjon vil påvirke opptak, transport og absorpsjon av legemidlet, slik som manglende evne til å svelge studiemedisinen, refraktær kvalme og oppkast, tidligere betydelig tarmreseksjon, tilbakevendende diaré, atrofisk gastritt (alder < 60 år), uhelbredt alvorlig mage. sykdommer, Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt.
• Anamnese med overfølsomhet overfor en hvilken som helst aktiv eller inaktiv ingrediens i SH-1028 eller legemiddel med lignende kjemisk struktur eller klasse som SH-1028.
• Enhver alvorlig og ukontrollert øyesykdom som etter etterforskerens mening kan utgjøre en spesifikk risiko for pasientens sikkerhet.
• Deltakelse i en annen klinisk studie innen 4 uker før første dose (unntatt retrospektive observasjonsstudier uten intervensjon); innen 5 halveringstider for andre studiemedisiner.
• Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller ≥Child-Pugh grad B cirrhose.
• Ammende kvinner.
• Enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre studievurderinger.