Comprimidos SH-1028 versus placebo como terapia adjuvante em NSCLC ressecado em estágio II-IIIB com mutações sensibilizantes de EGFR

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher, com idade mínima de 18 anos e menor de 75 anos.
• Diagnóstico histologicamente confirmado de câncer primário de pulmão não pequeno (NSCLC) em histologia predominantemente não escamosa.
• Antes da cirurgia ou randomização, uma ressonância magnética ou tomografia computadorizada do cérebro e cintilografia óssea devem ser feitas para excluir metástases.
• A ressecção completa (R0) e a linfadenectomia sistemática são obrigatórias: todas as margens cirúrgicas devem ser negativas para tumor e não deve haver invasão extranodal dos linfonodos mediastinais ou linfonodos marginais.
• Pacientes com confirmação patológica pós-operatória de estágio II, IIIA e IIIB (apenas T3N2M0) são elegíveis.
• Os pacientes devem possuir uma das duas mutações sensibilizantes comuns de EGFR (Ex19del, L858R), isoladamente ou em combinação com outras mutações de EGFR, incluindo T790M. As mutações devem ser confirmadas pelo laboratório central.
• Recuperação completa da cirurgia e terapia pós-operatória padrão (se aplicável) no momento da randomização.
• Um status de desempenho ECOG igual a 0-1 com uma expectativa de vida mínima de 12 semanas e sem deterioração nas últimas 2 semanas.

• Reserva adequada de medula óssea ou função orgânica, conforme demonstrado pelos seguintes valores laboratoriais (nenhum tratamento corretivo permitido dentro de uma semana antes da coleta de sangue):

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC）≥1,5×10^9 /EU
  2. Contagem de plaquetas ≥100×10^9 /L
  3. Hemoglobina ≥90 g/L
  4. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas
  5. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas
  6. Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × LSN se não houver metástases hepáticas ou ≤ 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas
  7. Creatinina ≤ 1,5 × LSN concomitante com depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft-Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é ≤ 1,5×ULN
  8. Albumina sérica (ALB) ≥28 g/L
  9. Função de coagulação: Razão padronizada internacional (INR) ≤1,5, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN
• As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar medidas contraceptivas adequadas durante todo o estudo, não devem amamentar durante o estudo e até 6 meses após o tratamento, e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da administração.
• Pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e até 6 meses após o tratamento.
• Os pacientes devem assinar e datar o consentimento informado por escrito antes da admissão no estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com lesões irressecáveis ​​ou metastáticas, lesões residuais após cirurgia ou aqueles que foram submetidos apenas a segmentectomias ou ressecção em cunha.
• Metástase de linfonodo mediastinal gigante em uma única estação ou fusão de linfonodo mediastinal em um agrupamento em múltiplas estações; as lesões invadem o coração, aorta, esôfago ou veias pulmonares; Carcinoma de sulcos pulmonares superiores.
• Tratamento com qualquer um dos seguintes (exceto quimioterapia adjuvante padrão à base de platina), incluindo qualquer EGFR-TKI, quimioterapia sistêmica, imunoterapia, terapia direcionada e terapia antitumoral da medicina tradicional chinesa.
• Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente está usando atualmente (ou não pode interromper pelo menos 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo) um medicamento ou suplemento fitoterápico conhecido como potente inibidor ou indutor do CYP3A4.
• Infecções graves ocorreram dentro de 4 semanas ou infecções ativas que receberam antibióticos terapêuticos intravenosos ou orais dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
• Qualquer evidência de infecção ativa (incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana).
• Os pacientes receberam terapia contínua com esteróides por mais de 30 dias nos 30 dias anteriores à primeira dose; requerem terapia com esteróides de longo prazo (≥30 dias); com doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita ou com histórico de transplante de órgãos.
• Doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão ou diabetes.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  1. Intervalo QT corrigido em repouso médio (QTcF)> 470 mseg obtido a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando a máquina de ECG da clínica Screening e a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT.
  2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR> 250 mseg).
  3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer concomitante medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT.
  4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%.
• Receber ou necessitar de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou possivelmente causar taquicardia ventricular por torção de ponta durante o estudo.
• História de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
• História de qualquer outro tumor maligno dentro de cinco anos (exceto carcinoma cervical clinicamente curado in situ, células basais ou câncer de pele epitelial escamoso).
• Qualquer função gastrointestinal gravemente anormal afetaria a captação, transporte e absorção do medicamento, como incapacidade de engolir a medicação do estudo, náuseas e vômitos refratários, ressecção intestinal significativa prévia, diarreia recorrente, gastrite atrófica (idade <60 anos), doença gástrica grave não curada doenças, doença de Crohn ou colite ulcerosa.
• História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo do SH-1028 ou medicamento com estrutura química ou classe semelhante ao SH-1028.
• Qualquer doença ocular grave e não controlada que possa, na opinião do Investigador, apresentar um risco específico para a segurança do paciente.
• Participar em outro ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à primeira dose (excluindo estudos observacionais retrospectivos sem intervenção); dentro de 5 meias-vidas de outros medicamentos do estudo.
• Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose ≥Child-Pugh grau B.
• Mulheres lactantes.
• Qualquer doença ou condição que, na opinião do Investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira nas avaliações do estudo.