Tabletas SH-1028 versus placebo como terapia adyuvante en el CPCNP en estadio II-IIIB resecado con mutaciones sensibilizantes de EGFR

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, mayor de 18 años, menor de 75 años.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de pulmón no pequeño primario (NSCLC) en una histología predominantemente no escamosa.
• Antes de la cirugía o la aleatorización, se debe realizar una resonancia magnética o una tomografía computarizada del cerebro y una gammagrafía ósea para excluir metástasis.
• La resección completa (R0) y la linfadenectomía sistemática son obligatorias: todos los márgenes quirúrgicos deben ser negativos para tumor y no debe haber invasión extraganglionar de los ganglios linfáticos mediastínicos ni de los ganglios linfáticos marginales.
• Son elegibles los pacientes con confirmación patológica posoperatoria de los estadios II, IIIA y IIIB (solo T3N2M0).
• Los pacientes deben albergar una de las dos mutaciones sensibilizantes comunes de EGFR (Ex19del, L858R), ya sea sola o en combinación con otras mutaciones de EGFR, incluida T790M; las mutaciones deben ser confirmadas por el laboratorio central.
• Recuperación completa de la cirugía y la terapia posoperatoria estándar (si corresponde) en el momento de la aleatorización.
• Un estado funcional ECOG igual a 0-1 con una esperanza de vida mínima de 12 semanas y sin deterioro en las últimas 2 semanas.

• Reserva adecuada de la médula ósea o función de los órganos, como lo demuestran los siguientes valores de laboratorio (no se permite ningún tratamiento correctivo dentro de una semana antes de la toma de sangre):

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN）≥1,5×10^9 /L
  2. Recuento de plaquetas ≥100×10^9/L
  3. Hemoglobina ≥90 g/L
  4. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas
  5. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas
  6. Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas o ≤ 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
  7. Creatinina ≤ 1,5 × LSN concurrente con aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault); La confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es ≤ 1,5×LSN
  8. Albúmina sérica (ALB) ≥28 g/L
  9. Función de coagulación: índice estandarizado internacional (INR) ≤1,5, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN
• Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el estudio, no deben amamantar durante el estudio y hasta 6 meses después del tratamiento, y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar la dosificación.
• Los pacientes masculinos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante el estudio y hasta 6 meses después del tratamiento.
• Los pacientes deben firmar y fechar el consentimiento informado por escrito antes de la admisión al estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con lesiones irresecables o metastásicas, lesiones residuales después de la cirugía o aquellos a los que se les haya realizado solo segmentectomías o resección en cuña.
• Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos gigantes en una sola estación o fusión de ganglios linfáticos mediastínicos en un grupo en múltiples estaciones; las lesiones invaden el corazón, la aorta, el esófago o las venas pulmonares; Carcinoma de surcos pulmonares superiores.
• Tratamiento con cualquiera de los siguientes (excepto la quimioterapia adyuvante estándar basada en platino), incluido cualquier EGFR-TKI, quimioterapia sistémica, inmunoterapia, terapia dirigida y terapia antitumoral de medicina tradicional china.
• Cirugía mayor (excluida la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente está usando actualmente (o no puede suspender al menos 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio) un fármaco o suplemento herbario conocido como potente inhibidor o inductor de CYP3A4.
• Se produjeron infecciones graves dentro de las 4 semanas o infecciones activas que recibieron antibióticos terapéuticos intravenosos u orales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Cualquier evidencia de infección activa (incluyendo hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana).
• Los pacientes recibieron tratamiento continuo con esteroides durante más de 30 días dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis; requieren terapia con esteroides a largo plazo (≥30 días); con enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita o tener antecedentes de trasplante de órganos.
• Enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluidas la hipertensión o la diabetes.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el aparato de ECG de la clínica de Screening y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT.
  2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 ms).
  3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier concomitante. Medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT.
  4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.
• Recibir o requerir medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o posiblemente causan taquicardia ventricular por torsión de la punta durante el estudio.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa.
• Antecedentes de cualquier otro tumor maligno dentro de los cinco años (excepto carcinoma de cuello uterino in situ clínicamente curado, células basales o cáncer de piel epitelial escamoso).
• Cualquier función gastrointestinal gravemente anormal afectaría la captación, el transporte y la absorción del fármaco, como la incapacidad para tragar el medicamento del estudio, náuseas y vómitos refractarios, resección intestinal significativa previa, diarrea recurrente, gastritis atrófica (edad < 60 años), gástrico grave no curado. enfermedades, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
• Historial de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de SH-1028 o medicamento con una estructura química o clase similar a SH-1028.
• Cualquier enfermedad ocular grave y no controlada que pueda, a juicio del Investigador, presentar un riesgo específico para la seguridad del paciente.
• Participar en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (excluidos estudios observacionales retrospectivos sin intervención); dentro de las 5 vidas medias de otros fármacos del estudio.
• Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis grado B ≥Child-Pugh.
• Las mujeres en período de lactancia.
• Cualquier enfermedad o condición que, a juicio del Investigador, comprometa la seguridad del paciente o interfiera con las evaluaciones del estudio.