Tabletki SH-1028 w porównaniu z placebo jako terapia uzupełniająca u chorych na NSCLC w stadium II–IIIB z uczulającymi mutacjami EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta, w wieku co najmniej 18 lat i poniżej 75 lat.
• Histologicznie potwierdzona diagnoza pierwotnego niedrobnego raka płuc (NSCLC) na podstawie histologii głównie innej niż płaskonabłonkowa.
• Przed operacją lub randomizacją należy wykonać rezonans magnetyczny lub tomografię komputerową mózgu i kości, aby wykluczyć przerzuty.
• Obowiązkowa jest całkowita resekcja (R0) i systematyczna limfadenektomia: wszystkie marginesy chirurgiczne muszą być ujemne pod kątem guza i nie powinno występować pozawęzłowe naciekanie węzłów chłonnych śródpiersia ani brzeżnych węzłów chłonnych.
• Kwalifikują się pacjenci z pooperacyjnym patologicznym potwierdzeniem stopnia II, IIIA i IIIB (tylko T3N2M0).
• Pacjenci muszą mieć jedną z dwóch powszechnych uczulających mutacji EGFR (Ex19del, L858R), samodzielnie lub w połączeniu z innymi mutacjami EGFR, w tym T790M. Mutacje powinny zostać potwierdzone przez laboratorium centralne.
• Całkowity powrót do zdrowia po operacji i standardowej terapii pooperacyjnej (jeśli dotyczy) w momencie randomizacji.
• Stan sprawności ECOG równy 0-1, przy minimalnej oczekiwanej długości życia wynoszącej 12 tygodni i braku pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni.

• Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządów, potwierdzona następującymi wynikami badań laboratoryjnych (w ciągu tygodnia przed pobraniem krwi nie jest dozwolone leczenie korygujące):

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC）≥1,5×10^9 /L
  2. Liczba płytek krwi ≥100×10^9 /l
  3. Hemoglobina ≥90 g/L
  4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub ≤ 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
  5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN, jeśli nie ma dających się wykazać przerzutów do wątroby lub ≤ 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
  6. Bilirubina całkowita (TBL) ≤ 1,5 × GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub ≤ 3 × GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby
  7. kreatynina ≤ 1,5 × GGN przy jednoczesnym klirensie kreatyniny ≥ 50 ml/min (mierzonym lub obliczanym za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina wynosi ≤ 1,5×GGN
  8. Albumina surowicy (ALB) ≥28 g/l
  9. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤1,5, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne przez cały okres badania, nie powinny karmić piersią w trakcie badania i przez 6 miesięcy po leczeniu, a przed rozpoczęciem dawkowania muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego.
• Mężczyźni powinni wyrazić chęć stosowania antykoncepcji mechanicznej w trakcie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Przed przyjęciem do badania pacjenci muszą podpisać i opatrzyć datą pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze zmianami nieresekcyjnymi lub przerzutowymi, zmianami resztkowymi po operacji lub ci, którzy przeszli jedynie segmentektomię lub resekcję klinową.
• Ogromne przerzuty do węzłów chłonnych śródpiersia w jednym miejscu lub połączenie węzłów chłonnych śródpiersia w skupisko w wielu stacjach; zmiany naciekają serce, aortę, przełyk lub żyły płucne; Rak górnej bruzdy płuc.
• Leczenie dowolnym z poniższych sposobów (z wyjątkiem standardowej chemioterapii uzupełniającej na bazie platyny), w tym dowolnym EGFR-TKI, chemioterapią ogólnoustrojową, immunoterapią, terapią celowaną i terapią przeciwnowotworową tradycyjną medycyną chińską.
• Poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent obecnie stosuje (lub nie może przerwać co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku) lek lub suplement ziołowy znany jako silny inhibitor lub induktor CYP3A4.
• Ciężkie zakażenia wystąpiły w ciągu 4 tygodni lub aktywne zakażenia, w przypadku których zastosowano terapeutyczne antybiotyki dożylne lub doustne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• Wszelkie dowody aktywnej infekcji (w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności).
• Pacjenci otrzymywali ciągłą terapię steroidami przez ponad 30 dni w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką; wymagają długotrwałej (≥30 dni) terapii steroidami; z nabytymi lub wrodzonymi niedoborami odporności lub po przeszczepieniu narządów.
• Ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym nadciśnienie lub cukrzyca.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

  1. Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTcF) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu aparatu EKG kliniki przesiewowej i wzoru Fridericii do korekcji odstępu QT.
  2. Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia, odstęp PR > 250 ms).
  3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia u krewnych pierwszego stopnia lub jakakolwiek współistniejąca choroba leki wydłużające odstęp QT.
  4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%.
• Przyjmowanie lub wymaganie leków, o których wiadomo, że w trakcie badania wydłużają odstęp QT lub mogą powodować częstoskurcz komorowy ze skrętem wierzchołkowym.
• Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub jakiekolwiek dowody na klinicznie aktywną ILD.
• Historia jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu pięciu lat (z wyjątkiem klinicznie wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry).
• Wszelkie poważnie nieprawidłowe czynności przewodu pokarmowego mogą mieć wpływ na wychwyt, transport i wchłanianie leku, np. niemożność połknięcia badanego leku, oporne na leczenie nudności i wymioty, wcześniejsza znaczna resekcja jelita, nawracająca biegunka, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka (wiek < 60 lat), niezagojony poważny problem z żołądkiem. choroby, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
• Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik SH-1028 lub lek o podobnej budowie chemicznej lub klasie do SH-1028.
• Jakakolwiek ciężka i niekontrolowana choroba oczu, która w opinii Badacza może stanowić szczególne ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta.
• Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (z wyłączeniem retrospektywnych badań obserwacyjnych bez interwencji); w ciągu 5 okresów półtrwania innych badanych leków.
• Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby stopnia B ≥ w skali Child-Pugh.
• Kobiety w okresie laktacji.
• Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii Badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę badania.