SH-1028-tabletten versus placebo als adjuvante therapie bij gereseceerd stadium II-IIIB NSCLC met sensibiliserende EGFR-mutaties

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud, jonger dan 75 jaar.
• Histologisch bevestigde diagnose van primaire niet-kleine longkanker (NSCLC) op overwegend niet-plaveiselcelhistologie.
• Vóór de operatie of randomisatie moet een MRI- of CT-scan van de hersenen en een botscan worden gemaakt om metastasen uit te sluiten.
• Volledige resectie (R0) en systematische lymfadenectomie zijn verplicht: alle chirurgische marges moeten negatief zijn voor de tumor, en er mag geen extranodale invasie van de mediastinale lymfeklieren of marginale lymfeklieren plaatsvinden.
• Patiënten met postoperatieve pathologische bevestiging van stadium II, IIIA en IIIB (alleen T3N2M0) komen in aanmerking.
• Patiënten moeten één van de twee veel voorkomende sensibiliserende EGFR-mutaties (Ex19del, L858R) bezitten, alleen of in combinatie met andere EGFR-mutaties, waaronder T790M. De mutaties moeten worden bevestigd door het centrale laboratorium.
• Volledig herstel van de operatie en standaard postoperatieve therapie (indien van toepassing) op het moment van randomisatie.
• Een ECOG-prestatiestatus gelijk aan 0-1 met een minimale levensverwachting van 12 weken en geen verslechtering in de afgelopen 2 weken.

• Voldoende beenmergreserve of orgaanfunctie, zoals aangetoond door de volgende laboratoriumwaarden (geen corrigerende behandeling toegestaan ​​binnen één week vóór bloedafname):

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC）≥1,5×10^9 /L
  2. Aantal bloedplaatjes ≥100×10^9 /L
  3. Hemoglobine ≥90 g/l
  4. Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of ≤ 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen
  5. Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of ≤ 5 x ULN als er levermetastasen zijn
  6. Totaal bilirubine (TBL) ≤ 1,5 x ULN als er geen levermetastasen zijn of ≤ 3 x ULN in de aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
  7. Creatinine ≤ 1,5 x ULN gelijktijdig met creatinineklaring ≥ 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking); bevestiging van de creatinineklaring is alleen vereist als het creatinine ≤ 1,5×ULN is
  8. Serumalbumine (ALB) ≥28 g/l
  9. Stollingsfunctie: Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤1,5, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens het onderzoek adequate anticonceptiemaatregelen gebruiken, mogen tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na de behandeling geen borstvoeding geven en moeten vóór aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na de behandeling.
• Patiënten moeten vóór toelating tot het onderzoek een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde laesies, resterende laesies na een operatie, of patiënten die alleen segmentectomieën of wigresectie hebben ondergaan.
• Metastase van gigantische mediastinale lymfeklieren op één station of fusie van mediastinale lymfeklieren tot een cluster op meerdere stations; laesies dringen het hart, de aorta, de slokdarm of de longaders binnen; Carcinoom van superieure longsulci.
• Behandeling met een van de volgende behandelingen (behalve standaard op platina gebaseerde adjuvante chemotherapie), inclusief EGFR-TKI, systemische chemotherapie, immuuntherapie, gerichte therapie en traditionele Chinese geneeskunde tegen tumoren.
• Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• De patiënt gebruikt momenteel een geneesmiddel of kruidensupplement dat bekend staat als een krachtige remmer of inductor van CYP3A4 (of kan hier niet minstens 1 week vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel mee stoppen).
• Ernstige infecties traden op binnen 4 weken of actieve infecties waarbij binnen 2 weken vóór de eerste dosis therapeutische intraveneuze of orale antibiotica werden toegediend.
• Elk bewijs van een actieve infectie (waaronder hepatitis B, hepatitis C en het humaan immunodeficiëntievirus).
• Patiënten kregen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis een continue behandeling met steroïden gedurende meer dan 30 dagen; langdurige (≥30 dagen) behandeling met steroïden nodig hebben; met verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten of als u een voorgeschiedenis heeft van orgaantransplantatie.
• Ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder hypertensie of diabetes.

• Een van de volgende cardiale criteria:

  1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTcF) in rust > 470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de ECG-machine van de screeningkliniek en de formule van Fridericia voor QT-intervalcorrectie.
  2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG (bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec).
  3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde plotselinge dood jonger dan 40 jaar bij familieleden in de eerste graad of een daarmee samenhangend verschijnsel medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.
  4. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%.
• Het ontvangen of vereisen van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of mogelijk torsie-ventriculaire tachycardie veroorzaken tijdens het onderzoek.
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, stralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
• Voorgeschiedenis van een andere kwaadaardige tumor binnen vijf jaar (behalve klinisch genezen cervicaal carcinoom in situ, basale cellen of plaveiselepitheelkanker).
• Elke ernstig abnormale gastro-intestinale functie zou de opname, het transport en de absorptie van het geneesmiddel beïnvloeden, zoals het onvermogen om de onderzoeksmedicatie door te slikken, hardnekkige misselijkheid en braken, eerdere significante darmresectie, terugkerende diarree, atrofische gastritis (leeftijd < 60 jaar), niet-genezen ernstige maagklachten. ziekten, de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief ingrediënt van SH-1028 of een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als SH-1028.
• Elke ernstige en ongecontroleerde oogziekte die, naar de mening van de onderzoeker, een specifiek risico voor de veiligheid van de patiënt kan opleveren.
• Deelnemen aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken vóór de eerste dosis (met uitzondering van retrospectieve observationele onderzoeken zonder tussenkomst); binnen 5 halfwaardetijden van andere onderzoeksgeneesmiddelen.
• Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of cirrose ≥Child-Pugh graad B.
• Vrouwen die melk produceren.
• Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de evaluaties van het onderzoek zou verstoren.