Таблетки SH-1028 по сравнению с плацебо в качестве адъювантной терапии при резецированном НМРЛ стадии II-IIIB с сенсибилизирующими мутациями EGFR

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте не менее 18 лет и моложе 75 лет.
• Гистологически подтвержденный диагноз первичного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) при преимущественно неплоскоклеточном гистологическом исследовании.
• Перед операцией или рандомизацией необходимо провести МРТ или КТ головного мозга и костей для исключения метастазов.
• Полная резекция (R0) и систематическая лимфаденэктомия являются обязательными: все хирургические края должны быть отрицательными для опухоли, и не должно быть экстранодальной инвазии в лимфатические узлы средостения или маргинальные лимфатические узлы.
• К участию допускаются пациенты с послеоперационным патологическим подтверждением стадии II, IIIA и IIIB (только T3N2M0).
• Пациенты должны иметь одну из двух распространенных сенсибилизирующих мутаций EGFR (Ex19del, L858R) либо отдельно, либо в сочетании с другими мутациями EGFR, включая T790M. Мутации должны быть подтверждены центральной лабораторией.
• Полное восстановление после операции и стандартной послеоперационной терапии (если применимо) на момент рандомизации.
• Статус работоспособности по ECOG равен 0-1 с минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель и отсутствием ухудшения за последние 2 недели.

• Адекватный резерв костного мозга или функция органа, что подтверждается следующими лабораторными показателями (корригирующее лечение не допускается в течение одной недели до забора крови):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)≥1,5×10^9 /л
  2. Количество тромбоцитов ≥100×10^9/л
  3. Гемоглобин ≥90 г/л
  4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если нет очевидных метастазов в печени, или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, если нет очевидных метастазов в печени, или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени.
  6. Общий билирубин (TBL) ≤ 1,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или ≤ 3 × ВГН при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени.
  7. Креатинин ≤ 1,5 × ВГН одновременно с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин (измеряется или рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если уровень креатинина составляет ≤ 1,5 × ВГН.
  8. Сывороточный альбумин (ALB) ≥28 г/л
  9. Функция свертывания крови: Международное стандартизированное соотношение (МНО) ≤1,5, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН.
• Женщины детородного возраста должны использовать адекватные меры контрацепции на протяжении всего исследования, не должны кормить грудью во время исследования и в течение 6 месяцев после лечения и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала приема препарата.
• Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после лечения.
• Пациенты должны подписать и датировать письменное информированное согласие до допуска к участию в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты с неоперабельными или метастатическими поражениями, остаточными поражениями после операции или пациенты, перенесшие только сегментэктомию или клиновидную резекцию.
• Гигантские метастазы в медиастинальные лимфатические узлы на одной станции или слияние медиастинальных лимфатических узлов в кластер на нескольких станциях; поражения проникают в сердце, аорту, пищевод или легочные вены; Карцинома верхней легочной борозды.
• Лечение любым из следующих методов (за исключением стандартной адъювантной химиотерапии на основе платины), включая любые ИТК EGFR, системную химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию и противоопухолевую терапию традиционной китайской медицины.
• Крупное хирургическое вмешательство (исключая наложение сосудистого доступа) в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Пациент в настоящее время принимает (или не может прекратить прием по крайней мере за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата) препарат или травяную добавку, известную как мощный ингибитор или индуктор CYP3A4.
• Тяжелые инфекции возникли в течение 4 недель или активные инфекции, при которых применялись терапевтические внутривенные или пероральные антибиотики в течение 2 недель до приема первой дозы.
• Любые признаки активной инфекции (включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека).
• Пациенты получали непрерывную стероидную терапию более 30 дней в течение 30 дней до приема первой дозы; требуют длительной (≥30 дней) стероидной терапии; с приобретенными или врожденными иммунодефицитными заболеваниями или перенесшими трансплантацию органов в анамнезе.
• Тяжелые или неконтролируемые системные заболевания, включая гипертонию или диабет.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  1. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) > 470 мс, полученный на основе 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием ЭКГ-аппарата скрининговой клиники и формулы Фридерисии для коррекции интервала QT.
  2. Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR >250 мс).
  3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое сопутствующее заболевание. известно, что лекарства удлиняют интервал QT.
  4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.
• Прием или необходимость применения препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT или могут вызывать перекручивающуюся желудочковую тахикардию во время исследования.
• В анамнезе интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированное ИЗЛ, радиационный пневмонит, потребовавший лечения стероидами, или любые признаки клинически активного ИЗЛ.
• Любая другая злокачественная опухоль в анамнезе в течение пяти лет (кроме клинически излеченного рака шейки матки in situ, базальноклеточного рака или плоскоэпителиального рака кожи).
• Любое серьезное нарушение функции желудочно-кишечного тракта может повлиять на поглощение, транспортировку и всасывание препарата, например, невозможность проглотить исследуемый препарат, рефрактерная тошнота и рвота, предыдущая значительная резекция кишечника, рецидивирующая диарея, атрофический гастрит (возраст < 60 лет), незаживающая серьезная болезнь желудка. заболеваний, болезни Крона или язвенного колита.
• История гиперчувствительности к любому активному или неактивному ингредиенту SH-1028 или препарату с химической структурой или классом, аналогичным SH-1028.
• Любое тяжелое и неконтролируемое глазное заболевание, которое, по мнению исследователя, может представлять особый риск для безопасности пациента.
• Участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до приема первой дозы (исключая ретроспективные наблюдательные исследования без вмешательства); в течение 5 периодов полураспада по сравнению с другими исследуемыми препаратами.
• Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени ≥ степени В по Чайлд-Пью.
• Кормящая женщина.
• Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать результатам исследования.