En fase 1/2-studie for å undersøke sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk, farmakodynamikk og effektivitet av HMB-001 i Glanzmann Thrombasthenia

Del A inkluderingskriterier:

1. Alder 18 til 65 år, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
2. Glanzmann trombasteni; dokumentert unormal, diagnostisk blodplateaggregometri pluss mangel på αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) reseptoren via flowcytometri; eller genetisk diagnose.
3. Har ikke mottatt en covid-19-vaksinedose de siste 28 dagene. Har ikke fått noen levende vaksine innen 4 uker etter påmelding og planlegger ikke å ha en levende vaksine i løpet av studieperioden.
4. Godtar å ikke motta COVID-19-vaksinasjon gjennom hele doseringsperioden og i 4 uker etter siste dose.
5. Har evne til å gi informert samtykke.
6. Har forståelse, evne og vilje til fullt ut å overholde prøveprosedyrer og restriksjoner.

7. Vitale tegn er innenfor følgende områder ved screening:

   1. Hjertefrekvens på rygg ≤ 105 bpm (etter minst 5 minutters hvile på rygg).
   2. Blodtrykk (BP): Ryggliggende BP (etter minst 5 minutters hvile på rygg eller basert på 24 timers monitor som viser normotensivt BP): i. Systolisk blodtrykk: 90 - 140 mmHg. ii. Diastolisk blodtrykk: 40 - 90 mmHg.
8. Kvinner i fertil alder har en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet.
9. Kvinner i fertil alder samtykker i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (unntatt østrogenholdige kombinerte p-piller) i henhold til eksklusjonskriteriene og unngå eggdonasjon i 14 dager før dag 1, under studiebehandlingen og i 6 måneder etter siste dose studiemedisin.
10. Menn med barneproduserende potensial er enige om å bruke svært effektive prevensjonsmetoder og unngå sæddonasjon i 14 dager før dag 1, under studiebehandlingen og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

11. Deltakerne må oppfylle følgende grunnleggende organfunksjon, angitt av laboratoriekriterier:

    1. Bevis for ikke mer enn mild til moderat reduksjon i nyrefunksjon (stadium 3a nyresykdom), målt ved en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på ≥45 ml/min/1,73m2 ved Screening
    2. En aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og total bilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrense (ULN) ved screening. For deltakere med en historie med Gilberts syndrom, total bilirubin ≤ 2 × ULN ved screening
    3. Hemoglobin >85 g/L og blodplateantall >150 x 10^9/L ved screening.

Del B inkluderingskriterier:

1. Har evnen til å gi informert samtykke, og har forståelse, evne og vilje til fullt ut å overholde prosedyrer og restriksjoner for kliniske utprøvinger.
2. Alder 18 til 65 år.
3. Glanzmann trombasteni; Genetisk diagnose er nødvendig. Unormal, diagnostisk blodplateaggregometri pluss mangel på αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-reseptoren via flowcytometri bør registreres hvis tilgjengelig.
4. Pasienter bør oppleve blødningssymptomer assosiert med Glanzmann Thrombasthenia definert som omtrent to blødningshendelser per uke, uansett alvorlighetsgrad og hvilken som helst type, og minst én spontan eller traumatisk blødning som krever en foreskrevet behandling, medisinsk eller kirurgisk prosedyre i løpet av de siste 12 månedene.
5. Har ikke mottatt en covid-19-vaksinedose de siste 28 dagene. Har ikke fått noen levende vaksine innen 4 uker etter påmelding og planlegger ikke å ha en levende vaksine i løpet av studieperioden.

6. Vitale tegn er innenfor følgende områder ved screening:

   1. Hjertefrekvens på rygg ≤105 slag/min (etter minst 5 minutters hvile på rygg)
   2. BP: Ryggliggende BP (etter minst 5 minutters liggende hvile eller basert på 24 timers monitor som viser normotensivt BP): i. Systolisk blodtrykk: 90 - 140 mmHg; ii. Diastolisk blodtrykk: 40 - 90 mmHg.
7. Kvinner i fertil alder har en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet.
8. Kvinner i fertil alder samtykker i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode og å unngå eggdonasjon i 14 dager før dag 1, under studiebehandlingen og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Hvis de bruker et oralt prevensjonsmiddel, må kvinner være på en stabil dose av en formulering som ikke inneholder østrogen i minst 8 uker før starten av innkjøringsobservasjonsperioden og i 8 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
9. Menn med barneproduserende potensial er enige om å bruke svært effektive prevensjonsmetoder og unngå sæddonasjon i 14 dager før dag 1, under studiebehandlingen og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

10. Deltakerne må oppfylle følgende grunnleggende organfunksjon, angitt av laboratoriekriterier:

    1. Bevis på ikke mer enn mild til moderat reduksjon i nyrefunksjonen (stadium 3a nyresykdom), målt ved en eGFR på ≥45 ml/min/1,73m2 ved Screening.
    2. Et AST, ALAT og totalt bilirubin ≤1,5 ​​ULN-område ved screening. For deltakere med en historie med Gilberts syndrom, total bilirubin ≤2 × ULN ved screening.
    3. Hemoglobin >85 g/L og blodplateantall >120 x 10^9/L ved screening.

Del A eksklusjonskriterier

1. Alvorlig infeksjon eller betennelse på tidspunktet for screening.
2. Anamnese med klinisk signifikant overfølsomhet assosiert med monoklonale antistoffbehandlinger.
3. Personlig historie med venøs eller arteriell trombose eller tromboembolisk sykdom, med unntak av kateterassosierte, milde tromboflebitthendelser.
4. Kjent alvorlig medfødt eller ervervet trombofili.
5. Har en positiv test for Hepatitt B-overflateantigen (HbsAg), Hepatitt C-antistoff (HCV Ab), eller humant immunsviktvirusantistoff (HIV Ab) ved screening med RNA-nivå over den nedre deteksjonsgrensen. Deltakere med en positiv test for HCV Ab kan inkluderes hvis de har en negativ RNA-test, i samsvar med ryddet infeksjon. Deltakere med et hiv-RNA-nivå lavere enn deteksjonsgrensen kan inkluderes.
6. Er positiv for COVID-19 basert på lateral flow eller polymerasekjedereaksjon (PCR) innen 48 timer før første dose eller hadde en kjent COVID-19-infeksjon bekreftet av lateral flow eller PCR innen 6 uker før den første dosen av studiemedikamentet .
7. Andre tilstander som vesentlig øker risikoen for trombose etter utforskerens skjønn, inkludert, men ikke begrenset til: betydelig familiehistorie, kroppsmasseindeks (BMI) >30 kg/m2 (moderat overvektig, justert for etnisitet), redusert mobilitet, aktiv malignitet , større operasjon innen 6 uker før første dose av studiemedikamentet, post-partum innen 12 uker før første dose studiemedisin.
8. Kvinner som bruker østrogenholdige medisiner eller hormonmodulatorer (innen 8 uker før dosen til 8 uker etter dosen av studiemedikamentet).
9. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom.
10. Andre tilstander som vesentlig øker risikoen for kardiovaskulære hendelser etter etterforskerens skjønn, inkludert, men ikke begrenset til: røyking, kokainbruk og ukontrollert hypertensjon.
11. Andre medfødte eller ervervede blødningsforstyrrelser enn Glanzmann trombasteni.
12. Samtidig sykdom, behandling, medisinering eller unormalitet i kliniske laboratorietester som kan utgjøre ytterligere risiko.
13. Avhengighet eller andre sykdommer som hindrer deltakeren i å vurdere arten og omfanget av den kliniske studien på en hensiktsmessig måte eller delta i studieprosedyrer.
14. Mottok undersøkelsesmedisin i en annen klinisk studie innen 5 halveringstider før administrasjon av studiemedikament.
15. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammer.

Del B Eksklusjonskriterier

1. Aktiv alvorlig infeksjon eller betennelse på tidspunktet for screening eller før den første dosen av studiemedikamentet.
2. Anamnese med klinisk signifikant overfølsomhet assosiert med monoklonale antistoffbehandlinger.
3. Personlig historie med venøs eller arteriell trombose eller tromboembolisk sykdom, med unntak av kateterassosierte, milde tromboflebitthendelser.
4. Har kjent, dokumentert høyrisiko medfødt trombofili.
5. Familiehistorie med uprovosert venetrombose hos førstegradsslektning.
6. Har en positiv test for Hepatitt B-overflateantigen (HbsAg), Hepatitt C-antistoff (HCV Ab), eller humant immunsviktvirusantistoff (HIV Ab) ved screening med RNA-nivå over den nedre deteksjonsgrensen. Deltakere med en positiv test for HCV Ab kan inkluderes hvis de har en negativ RNA-test, i samsvar med ryddet infeksjon. Deltakere med et hiv-RNA-nivå lavere enn deteksjonsgrensen kan inkluderes.
7. Andre tilstander som vesentlig øker risikoen for trombose etter utforskerens skjønn, inkludert, men ikke begrenset til: BMI >30 kg/m2 (moderat overvektig, justert for etnisitet), redusert mobilitet, aktiv malignitet større operasjoner innen 6 uker før første dose av studielegemiddel, post-partum innen 12 uker før første dose av studiemedisin.
8. Kvinner som bruker østrogenholdige medisiner eller hormonmodulatorer fra 8 uker før den første dosen av studiemedikamentet til 8 uker etter den siste dosen av studiemedikamentet (se eget inklusjonskriterium for ikke-østrogenholdig prevensjonskrav).
9. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom.
10. Andre tilstander som vesentlig øker risikoen for kardiovaskulære hendelser etter etterforskerens skjønn, inkludert, men ikke begrenset til: røyking av tobakksprodukter, kokainbruk, ukontrollert hypertensjon og ubehandlet hyperlipidemi.
11. Andre medfødte eller ervervede blødningsforstyrrelser enn Glanzmann trombasteni.
12. Samtidig sykdom, behandling, medisinering eller unormalitet i kliniske laboratorietester som kan utgjøre ytterligere risiko.
13. Avhengighet eller andre sykdommer som hindrer deltakeren i å vurdere arten og omfanget av den kliniske studien på en hensiktsmessig måte eller delta i studieprosedyrer.
14. Mottok undersøkelsesmedisin i en annen klinisk studie innen 5 halveringstider før administrasjon av studiemedikament.
15. Kvinnelige deltakere som ammer.