Et fase 1/2-studie for at undersøge sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og effektivitet af HMB-001 i Glanzmann Thrombasthenia

Del A-inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 65 år, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Glanzmann trombastheni; dokumenteret unormal, diagnostisk blodpladeaggregometri plus mangel på αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-receptoren via flowcytometri; eller genetisk diagnose.
3. Har ikke modtaget en COVID-19-vaccinedosis inden for de sidste 28 dage. Har ikke modtaget nogen levende vaccine inden for 4 uger efter tilmelding og planlægger ikke at få en levende vaccine i undersøgelsesperioden.
4. Indvilliger i ikke at modtage COVID-19 vaccination i hele doseringsperioden og i 4 uger efter den endelige dosis.
5. Har evnen til at give informeret samtykke.
6. Har en forståelse, evne og vilje til fuldt ud at overholde forsøgsprocedurer og restriktioner.

7. Vitale tegn er inden for følgende områder ved screening:

   1. Rygliggende puls ≤ 105 bpm (efter mindst 5 minutters liggende hvile).
   2. Blodtryk (BP): Rygliggende BP (efter mindst 5 minutters liggende hvile eller baseret på 24 timers monitor, der viser normotensivt BP): i. Systolisk blodtryk: 90 - 140 mmHg. ii. Diastolisk blodtryk: 40 - 90 mmHg.
8. Kvinder i den fødedygtige alder har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Kvinder i den fødedygtige alder accepterer at bruge højeffektive præventionsmetoder (undtagen østrogenholdige kombinerede p-piller) i henhold til eksklusionskriterierne og undgå ægdonation i 14 dage før dag 1, under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmiddel.
10. Mænd med børneproducerende potentiale er enige om at bruge yderst effektive præventionsmetoder og undgå sæddonation i 14 dage før dag 1, under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

11. Deltagerne skal opfylde følgende grundlæggende organfunktion, angivet ved laboratoriekriterier:

    1. Evidens for ikke mere end mild til moderat reduktion i nyrefunktionen (stadie 3a nyresygdom), målt ved en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på ≥45 ml/min/1,73m2 ved Screening
    2. En aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og total bilirubin ≤ 1,5 øvre normalgrænse (ULN) ved screening. For deltagere med en historie med Gilberts syndrom, total bilirubin ≤ 2 × ULN ved screening
    3. Hæmoglobin >85 g/L og blodpladetal >150 x 10^9/L ved screening.

Del B Inklusionskriterier:

1. Har evnen til at give informeret samtykke og har forståelse, evne og vilje til fuldt ud at overholde kliniske forsøgsprocedurer og begrænsninger.
2. Alder 18 til 65 år.
3. Glanzmann trombastheni; Genetisk diagnose er påkrævet. Unormal, diagnostisk blodpladeaggregometri plus mangel på αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-receptoren via flowcytometri bør registreres, hvis tilgængelig.
4. Patienter bør opleve blødningssymptomer forbundet med Glanzmann Thrombasthenia defineret som ca. to blødningshændelser om ugen af ​​enhver sværhedsgrad og enhver type og mindst én spontan eller traumatisk blødning, der kræver en ordineret behandling, medicinsk eller kirurgisk procedure inden for de sidste 12 måneder.
5. Har ikke modtaget en COVID-19-vaccinedosis inden for de sidste 28 dage. Har ikke modtaget nogen levende vaccine inden for 4 uger efter tilmelding og planlægger ikke at få en levende vaccine i undersøgelsesperioden.

6. Vitale tegn er inden for følgende områder ved screening:

   1. Rygliggende puls ≤105 bpm (efter mindst 5 minutters liggende hvile)
   2. BP: Rygliggende BP (efter mindst 5 minutters liggende hvile eller baseret på 24 timers monitor, der viser normotensivt BP): i. Systolisk blodtryk: 90 - 140 mmHg; ii. Diastolisk blodtryk: 40 - 90 mmHg.
7. Kvinder i den fødedygtige alder har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Kvinder i den fødedygtige alder accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode og at undgå ægdonation i 14 dage før dag 1, under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis de bruger et oralt præventionsmiddel, skal kvinder have en stabil dosis af en ikke-østrogenholdig formulering i mindst 8 uger før starten af ​​indkøringsobservationsperioden og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Mænd med børneproducerende potentiale er enige om at bruge yderst effektive præventionsmetoder og undgå sæddonation i 14 dage før dag 1, under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

10. Deltagerne skal opfylde følgende grundlæggende organfunktion, angivet ved laboratoriekriterier:

    1. Evidens for ikke mere end mild til moderat reduktion i nyrefunktionen (stadie 3a nyresygdom), målt ved en eGFR på ≥45 ml/min/1,73m2 ved Screening.
    2. Et AST-, ALAT- og total bilirubin ≤1,5 ​​ULN-område ved screening. For deltagere med en historie med Gilberts syndrom, total bilirubin ≤2 × ULN ved screening.
    3. Hæmoglobin >85 g/L og blodpladetal >120 x 10^9/L ved screening.

Del A Udelukkelseskriterier

1. Alvorlig infektion eller betændelse på tidspunktet for screening.
2. Anamnese med klinisk signifikant overfølsomhed forbundet med monoklonale antistofterapier.
3. Personlig historie med venøs eller arteriel trombose eller tromboembolisk sygdom, med undtagelse af kateter-associerede, milde tromboflebitishændelser.
4. Kendt alvorlig medfødt eller erhvervet trombofili.
5. Har en positiv test for Hepatitis B overfladeantigen (HbsAg), Hepatitis C antistof (HCV Ab) eller humant immundefekt virus antistof (HIV Ab) ved screening med RNA niveau over den nedre detektionsgrænse. Deltagere med en positiv test for HCV Ab kan inkluderes, hvis de har en negativ RNA-test, hvilket er i overensstemmelse med clearet infektion. Deltagere med et HIV RNA niveau lavere end detektionsgrænsen kan inkluderes.
6. Er positiv for COVID-19 baseret på lateral flow eller polymerasekædereaktion (PCR) inden for 48 timer før den første dosis eller havde en kendt COVID-19-infektion bekræftet ved lateral flow eller PCR inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet .
7. Andre tilstande, der væsentligt øger risikoen for trombose efter investigatorens skøn, herunder, men ikke begrænset til: signifikant familiehistorie, kropsmasseindeks (BMI) >30 kg/m2 (moderat overvægtig, justeret for etnicitet), nedsat mobilitet, aktiv malignitet , større operation inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, post-partum inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Kvinder, der bruger østrogenholdig medicin eller hormonmodulatorer (inden for 8 uger før dosis til 8 uger efter dosis af studielægemidlet).
9. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom.
10. Andre tilstande, der væsentligt øger risikoen for kardiovaskulære hændelser efter efterforskerens skøn, herunder, men ikke begrænset til: rygning, kokainbrug og ukontrolleret hypertension.
11. Medfødte eller erhvervede blødningssygdomme andre end Glanzmann trombastheni.
12. Samtidig sygdom, behandling, medicinering eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der kan udgøre yderligere risiko.
13. Afhængighed eller andre sygdomme, der forhindrer deltageren i at vurdere arten og omfanget af den kliniske undersøgelse eller deltage i undersøgelsesprocedurer.
14. Modtog forsøgsmedicin i en anden klinisk undersøgelse inden for 5 halveringstider før administration af undersøgelseslægemidlet.
15. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer.

Del B Eksklusionskriterier

1. Aktiv, alvorlig infektion eller betændelse på tidspunktet for screening eller før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Anamnese med klinisk signifikant overfølsomhed forbundet med monoklonale antistofterapier.
3. Personlig historie med venøs eller arteriel trombose eller tromboembolisk sygdom, med undtagelse af kateter-associerede, milde tromboflebitishændelser.
4. Har kendt, dokumenteret, højrisiko medfødt trombofili.
5. Familiehistorie med uprovokeret venøs trombose hos førstegradsslægtning.
6. Har en positiv test for Hepatitis B overfladeantigen (HbsAg), Hepatitis C antistof (HCV Ab) eller humant immundefekt virus antistof (HIV Ab) ved screening med RNA niveau over den nedre detektionsgrænse. Deltagere med en positiv test for HCV Ab kan inkluderes, hvis de har en negativ RNA-test, hvilket er i overensstemmelse med clearet infektion. Deltagere med et HIV RNA niveau lavere end detektionsgrænsen kan inkluderes.
7. Andre tilstande, der væsentligt øger risikoen for trombose efter investigatorens skøn, herunder, men ikke begrænset til: BMI >30 kg/m2 (moderat overvægtig, justeret for etnicitet), nedsat mobilitet, aktiv malignitet større operation inden for 6 uger før første dosis af undersøgelseslægemiddel, efter fødslen inden for 12 uger forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Kvinder, der bruger østrogenholdig medicin eller hormonmodulatorer fra 8 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (se særskilt inklusionskriterium for ikke-østrogenholdig præventionskrav).
9. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom.
10. Andre tilstande, der væsentligt øger risikoen for kardiovaskulære hændelser efter efterforskerens skøn, herunder, men ikke begrænset til: rygning af tobaksprodukter, kokainbrug, ukontrolleret hypertension og ubehandlet hyperlipidæmi.
11. Medfødte eller erhvervede blødningssygdomme andre end Glanzmann trombastheni.
12. Samtidig sygdom, behandling, medicinering eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der kan udgøre yderligere risiko.
13. Afhængighed eller andre sygdomme, der forhindrer deltageren i at vurdere arten og omfanget af den kliniske undersøgelse eller deltage i undersøgelsesprocedurer.
14. Modtog forsøgsmedicin i en anden klinisk undersøgelse inden for 5 halveringstider før administration af undersøgelseslægemidlet.
15. Kvindelige deltagere, der ammer.