Исследование фазы 1/2 по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности HMB-001 при тромбастении Гланцмана.

Часть А. Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 65 лет на момент подписания информированного согласия.
2. тромбастения Гланцмана; документально подтвержденная аномальная диагностическая агрегометрия тромбоцитов плюс дефицит рецептора αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) с помощью проточной цитометрии; или генетический диагноз.
3. Не получал дозу вакцины против COVID-19 в течение последних 28 дней. Не получил ни одной живой вакцины в течение 4 недель после регистрации и не планирует получать живую вакцину в течение периода исследования.
4. Согласен не получать вакцинацию от COVID-19 в течение всего периода введения дозы и в течение 4 недель после последней дозы.
5. Имеет возможность дать информированное согласие.
6. Имеет понимание, способность и желание полностью соблюдать процедуры и ограничения судебного разбирательства.

7. При скрининге жизненные показатели находятся в следующих пределах:

   1. Частота сердечных сокращений в положении лежа ≤ 105 ударов в минуту (после как минимум 5 минут отдыха в положении лежа).
   2. Артериальное давление (АД): АД в положении лежа (после как минимум 5 минут отдыха на спине или на основе 24-часового монитора, демонстрирующего нормотензивное АД): i. Систолическое артериальное давление: 90 – 140 мм рт. ст. ii. Диастолическое артериальное давление: 40 – 90 мм рт. ст.
8. Женщины детородного возраста имеют отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
9. Женщины детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективные методы контрацепции (за исключением эстрогенсодержащих комбинированных пероральных контрацептивов) в соответствии с критериями исключения и избегать донорства яйцеклеток в течение 14 дней до дня 1, во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания исследования. последняя доза исследуемого препарата.
10. Мужчины с детородным потенциалом соглашаются использовать высокоэффективные методы контрацепции и избегать донорства спермы в течение 14 дней до первого дня, во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

11. Участники должны соответствовать следующим базовым функциям органов, указанным лабораторным критериям:

    1. Доказательства не более чем легкого или умеренного снижения функции почек (стадия заболевания почек 3а), измеренного по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥45 мл/мин/1,73 м2. на показе
    2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) при скрининге. Для участников с синдромом Жильбера в анамнезе общий билирубин ≤ 2 × ВГН при скрининге.
    3. Гемоглобин >85 г/л и количество тромбоцитов >150 x 10^9/л при скрининге.

Критерии включения в Часть B:

1. Имеет способность предоставить информированное согласие, а также понимание, способность и желание полностью соблюдать процедуры и ограничения клинических исследований.
2. Возраст от 18 до 65 лет.
3. тромбастения Гланцмана; Требуется генетическая диагностика. Аномальную диагностическую агрегацию тромбоцитов плюс дефицит рецептора αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) следует регистрировать с помощью проточной цитометрии, если таковая имеется.
4. У пациентов должны наблюдаться симптомы кровотечения, связанные с тромбастенией Гланцмана, определяемые как примерно два кровотечения в неделю любой степени тяжести и любого типа и по крайней мере одно спонтанное или травматическое кровотечение, требующее назначенного лечения, медицинской или хирургической процедуры в течение последних 12 месяцев.
5. Не получал дозу вакцины против COVID-19 в течение последних 28 дней. Не получил ни одной живой вакцины в течение 4 недель после регистрации и не планирует получать живую вакцину в течение периода исследования.

6. При скрининге жизненные показатели находятся в следующих пределах:

   1. Частота сердечных сокращений в положении лежа ≤105 ударов в минуту (после как минимум 5 минут отдыха на спине)
   2. АД: АД в положении лежа (после как минимум 5 минут отдыха на спине или на основе 24-часового монитора, демонстрирующего нормотензивное АД): i. Систолическое артериальное давление: 90 – 140 мм рт.ст.; ii. Диастолическое артериальное давление: 40 – 90 мм рт. ст.
7. Женщины детородного возраста имеют отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
8. Женщины детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективный метод контрацепции и избегать донорства яйцеклеток в течение 14 дней до первого дня, во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. При использовании пероральных контрацептивов женщины должны принимать стабильную дозу препарата, не содержащего эстроген, в течение как минимум 8 недель до начала вводного периода наблюдения и в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
9. Мужчины с детородным потенциалом соглашаются использовать высокоэффективные методы контрацепции и избегать донорства спермы в течение 14 дней до первого дня, во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

10. Участники должны соответствовать следующим базовым функциям органов, указанным лабораторным критериям:

    1. Признаки снижения функции почек не более чем от легкой до умеренной степени (стадия заболевания почек 3а), измеренная по рСКФ ≥45 мл/мин/1,73 м2. на Скрининге.
    2. Диапазон АСТ, АЛТ и общего билирубина ≤1,5 ​​ВГН при скрининге. У участников с синдромом Жильбера в анамнезе общий билирубин ≤2 × ВГН при скрининге.
    3. Гемоглобин >85 г/л и количество тромбоцитов >120 x 10^9/л при скрининге.

Часть А. Критерии исключения

1. Тяжелая инфекция или воспаление на момент скрининга.
2. История клинически значимой гиперчувствительности, связанной с терапией моноклональными антителами.
3. Венозный или артериальный тромбоз или тромбоэмболические заболевания в личном анамнезе, за исключением случаев катетер-ассоциированного легкого тромбофлебита.
4. Известная тяжелая врожденная или приобретенная тромбофилия.
5. Имеет положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg), антитела к гепатиту С (HCV Ab) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIV Ab) при скрининге с уровнем РНК выше нижнего предела обнаружения. Участники с положительным тестом на антитела к ВГС могут быть включены, если у них отрицательный результат теста на РНК, что соответствует излеченной инфекции. Могут быть включены участники с уровнем РНК ВИЧ ниже предела обнаружения.
6. Имеет положительный результат на COVID-19 по данным латерального потока или полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 48 часов до приема первой дозы или имеет известную инфекцию COVID-19, подтвержденную методом латерального потока или ПЦР в течение 6 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. .
7. Другие состояния, которые существенно увеличивают риск тромбоза по усмотрению исследователя, включая, помимо прочего: значительный семейный анамнез, индекс массы тела (ИМТ)> 30 кг/м2 (умеренное ожирение, с поправкой на этническую принадлежность), ограниченную подвижность, активное злокачественное новообразование. , обширное хирургическое вмешательство в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, послеродовой период в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
8. Женщины, принимающие эстрогенсодержащие препараты или модуляторы гормонов (в течение 8 недель до приема и 8 недель после приема исследуемого препарата).
9. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание.
10. Другие состояния, которые существенно увеличивают риск сердечно-сосудистых событий по усмотрению исследователя, включая, помимо прочего: курение, употребление кокаина и неконтролируемую гипертензию.
11. Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, кроме тромбастении Гланцмана.
12. Сопутствующее заболевание, лечение, прием лекарств или отклонения в клинических лабораторных анализах, которые могут представлять дополнительный риск.
13. Наркомания или другие заболевания, которые не позволяют участнику надлежащим образом оценивать характер и объем клинического исследования или участвовать в процедурах исследования.
14. Получали исследуемый препарат в другом клиническом исследовании в течение 5 периодов полураспада до введения исследуемого препарата.
15. Женщины-участницы, беременные или кормящие грудью.

Критерии исключения части B

1. Активная тяжелая инфекция или воспаление во время скрининга или до приема первой дозы исследуемого препарата.
2. История клинически значимой гиперчувствительности, связанной с терапией моноклональными антителами.
3. Венозный или артериальный тромбоз или тромбоэмболические заболевания в личном анамнезе, за исключением случаев катетер-ассоциированного легкого тромбофлебита.
4. Известна и документально подтверждена врожденная тромбофилия высокого риска.
5. В семейном анамнезе неспровоцированный венозный тромбоз у родственника первой степени родства.
6. Имеет положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg), антитела к гепатиту С (HCV Ab) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIV Ab) при скрининге с уровнем РНК выше нижнего предела обнаружения. Участники с положительным тестом на антитела к ВГС могут быть включены, если у них отрицательный результат теста на РНК, что соответствует излеченной инфекции. Могут быть включены участники с уровнем РНК ВИЧ ниже предела обнаружения.
7. Другие состояния, которые существенно повышают риск тромбоза по усмотрению исследователя, включая, помимо прочего: ИМТ >30 кг/м2 (умеренное ожирение, с поправкой на этническую принадлежность), ограниченную подвижность, активное злокачественное новообразования, обширное хирургическое вмешательство в течение 6 недель до первой дозы препарата. исследуемый препарат, после родов в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
8. Женщины, которые используют эстрогенсодержащие препараты или модуляторы гормонов в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата и до 8 недель после последней дозы исследуемого препарата (см. отдельный критерий включения для требований к контрацепции, не содержащим эстроген).
9. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание.
10. Другие состояния, которые существенно повышают риск сердечно-сосудистых событий по усмотрению исследователя, включая, помимо прочего: курение табачных изделий, употребление кокаина, неконтролируемую гипертензию и нелеченную гиперлипидемию.
11. Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, кроме тромбастении Гланцмана.
12. Сопутствующее заболевание, лечение, прием лекарств или отклонения в клинических лабораторных анализах, которые могут представлять дополнительный риск.
13. Наркомания или другие заболевания, которые не позволяют участнику надлежащим образом оценивать характер и объем клинического исследования или участвовать в процедурах исследования.
14. Получали исследуемый препарат в другом клиническом исследовании в течение 5 периодов полураспада до введения исследуемого препарата.
15. Женщины-участницы, кормящие грудью.