Une étude de phase 1/2 pour étudier l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité du HMB-001 dans la thrombasthénie de Glanzmann

Critères d'inclusion de la partie A :

1. Âge de 18 à 65 ans, au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Thrombasthénie de Glanzmann ; agrégométrie plaquettaire diagnostique anormale documentée et déficit du récepteur αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) par cytométrie en flux ; ou un diagnostic génétique.
3. N’a pas reçu de dose de vaccin contre la COVID-19 au cours des 28 derniers jours. N'a reçu aucun vaccin vivant dans les 4 semaines suivant son inscription et ne prévoit pas recevoir de vaccin vivant pendant la période d'étude.
4. Accepte de ne pas recevoir le vaccin contre la COVID-19 pendant toute la période de dosage et pendant 4 semaines après la dernière dose.
5. A la capacité de fournir un consentement éclairé.
6. A une compréhension, une capacité et une volonté de se conformer pleinement aux procédures et restrictions du procès.

7. Les signes vitaux se situent dans les fourchettes suivantes lors du dépistage :

   1. Fréquence cardiaque en décubitus dorsal ≤ 105 bpm (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal).
   2. Tension artérielle (TA) : TA en décubitus dorsal (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal ou sur la base d'un moniteur de 24 heures démontrant une TA normotendue) : i. Pression artérielle systolique : 90 - 140 mmHg. ii. Pression artérielle diastolique : 40 - 90 mmHg.
8. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Les femmes en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces (à l'exclusion de la pilule contraceptive orale combinée contenant des œstrogènes) conformément aux critères d'exclusion et d'éviter le don d'ovules pendant 14 jours avant le jour 1, pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après le dernière dose du médicament à l'étude.
10. Les hommes en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces et d'éviter le don de sperme pendant 14 jours avant le jour 1, pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

11. Les participants doivent répondre à la fonction organique de base suivante, indiquée par les critères de laboratoire :

    1. Preuve d'une réduction légère à modérée de la fonction rénale (maladie rénale de stade 3a), mesurée par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 à la projection
    2. Une aspartate aminotransférase (AST), une alanine aminotransférase (ALT) et une bilirubine totale ≤ 1,5 limite supérieure de la plage normale (LSN) lors du dépistage. Pour les participants ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤ 2 × LSN au moment du dépistage
    3. Hémoglobine > 85 g/L et nombre de plaquettes > 150 x 10^9/L au dépistage.

Critères d'inclusion de la partie B :

1. A la capacité de fournir un consentement éclairé et a la compréhension, la capacité et la volonté de se conformer pleinement aux procédures et restrictions des essais cliniques.
2. De 18 à 65 ans.
3. Thrombasthénie de Glanzmann ; Un diagnostic génétique est requis. Une agrégométrie plaquettaire diagnostique anormale ainsi qu'un déficit du récepteur αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) par cytométrie en flux doivent être enregistrés si disponibles.
4. Les patients doivent présenter des symptômes hémorragiques associés à la thrombasthénie de Glanzmann, définis comme environ deux événements hémorragiques par semaine, de toute gravité et de tout type, et au moins un saignement spontané ou traumatique nécessitant un traitement prescrit, une intervention médicale ou chirurgicale au cours des 12 derniers mois.
5. N’a pas reçu de dose de vaccin contre la COVID-19 au cours des 28 derniers jours. N'a reçu aucun vaccin vivant dans les 4 semaines suivant son inscription et ne prévoit pas recevoir de vaccin vivant pendant la période d'étude.

6. Les signes vitaux se situent dans les fourchettes suivantes lors du dépistage :

   1. Fréquence cardiaque en décubitus dorsal ≤ 105 bpm (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal)
   2. TA : TA en décubitus dorsal (après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal ou sur la base d'un moniteur de 24 heures démontrant une TA normotendue) : i. Pression artérielle systolique : 90 - 140 mmHg ; ii. Pression artérielle diastolique : 40 - 90 mmHg.
7. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Les femmes en âge de procréer acceptent d'utiliser une méthode contraceptive très efficace et d'éviter le don d'ovules pendant 14 jours avant le jour 1, pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si vous utilisez un contraceptif oral, les femmes doivent prendre une dose stable d'une formulation ne contenant pas d'œstrogènes pendant au moins 8 semaines avant le début de la période d'observation initiale et pendant 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Les hommes en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces et d'éviter le don de sperme pendant 14 jours avant le jour 1, pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

10. Les participants doivent répondre à la fonction organique de base suivante, indiquée par les critères de laboratoire :

    1. Preuve d'une réduction légère à modérée de la fonction rénale (maladie rénale de stade 3a), mesurée par un DFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m2 à la projection.
    2. Une plage d'AST, d'ALT et de bilirubine totale ≤ 1,5 LSN lors du dépistage. Pour les participants ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤ 2 × LSN lors du dépistage.
    3. Hémoglobine > 85 g/L et nombre de plaquettes > 120 x 10^9/L au dépistage.

Critères d'exclusion de la partie A

1. Infection ou inflammation grave au moment du dépistage.
2. Antécédents d'hypersensibilité cliniquement significative associée aux thérapies par anticorps monoclonaux.
3. Antécédents personnels de thrombose veineuse ou artérielle ou de maladie thromboembolique, à l'exception des événements thrombophlébites légers associés au cathéter.
4. Thrombophilie congénitale ou acquise sévère connue.
5. A un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg), l'anticorps de l'hépatite C (HCV Ab) ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (HIV Ab) lors du dépistage avec un niveau d'ARN supérieur à la limite inférieure de détection. Les participants avec un test positif pour le VHC Ab peuvent être inclus s'ils ont un test d'ARN négatif, compatible avec une infection éliminée. Les participants ayant un niveau d'ARN du VIH inférieur à la limite de détection peuvent être inclus.
6. Est positif au COVID-19 sur la base d'un flux latéral ou d'une réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans les 48 heures précédant la première dose ou a eu une infection connue au COVID-19 confirmée par flux latéral ou PCR dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. .
7. Autres conditions qui augmentent considérablement le risque de thrombose à la discrétion de l'investigateur, y compris, sans s'y limiter : antécédents familiaux significatifs, indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2 (modérément obèse, ajusté en fonction de l'origine ethnique), mobilité réduite, tumeur maligne active. , intervention chirurgicale majeure dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, post-partum dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Femmes qui utilisent des médicaments contenant des œstrogènes ou des modulateurs hormonaux (dans les 8 semaines précédant l'administration et 8 semaines après l'administration du médicament à l'étude).
9. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
10. Autres conditions qui augmentent considérablement le risque d'événements cardiovasculaires à la discrétion de l'enquêteur, y compris, mais sans s'y limiter : le tabagisme, la consommation de cocaïne et l'hypertension incontrôlée.
11. Troubles hémorragiques congénitaux ou acquis autres que la thrombasthénie de Glanzmann.
12. Maladie, traitement, médicament ou anomalie concomitante dans les tests de laboratoire clinique pouvant présenter un risque supplémentaire.
13. Dépendance ou autres maladies qui empêchent le participant d'évaluer correctement la nature et la portée de l'étude clinique ou de participer aux procédures de l'étude.
14. A reçu un médicament expérimental dans le cadre d'une autre étude clinique dans les 5 demi-vies précédant l'administration du médicament à l'étude.
15. Les participantes enceintes ou qui allaitent.

Critères d'exclusion de la partie B

1. Infection ou inflammation sévère active au moment du dépistage ou avant la première dose du médicament à l'étude.
2. Antécédents d'hypersensibilité cliniquement significative associée aux thérapies par anticorps monoclonaux.
3. Antécédents personnels de thrombose veineuse ou artérielle ou de maladie thromboembolique, à l'exception des événements thrombophlébites légers associés au cathéter.
4. A une thrombophilie congénitale connue et documentée à haut risque.
5. Antécédents familiaux de thrombose veineuse non provoquée chez un parent au premier degré.
6. A un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg), l'anticorps de l'hépatite C (HCV Ab) ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (HIV Ab) lors du dépistage avec un niveau d'ARN supérieur à la limite inférieure de détection. Les participants avec un test positif pour le VHC Ab peuvent être inclus s'ils ont un test d'ARN négatif, compatible avec une infection éliminée. Les participants ayant un niveau d'ARN du VIH inférieur à la limite de détection peuvent être inclus.
7. Autres conditions qui augmentent considérablement le risque de thrombose à la discrétion de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter : IMC > 30 kg/m2 (modérément obèse, ajusté en fonction de l'origine ethnique), mobilité réduite, chirurgie majeure active pour une tumeur maligne dans les 6 semaines précédant la première dose de médicament à l'étude, post-partum dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Femmes qui utilisent des médicaments contenant des œstrogènes ou des modulateurs hormonaux à partir de 8 semaines avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (voir critère d'inclusion distinct pour l'exigence de contraception ne contenant pas d'œstrogènes).
9. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
10. Autres conditions qui augmentent considérablement le risque d'événements cardiovasculaires à la discrétion de l'enquêteur, y compris, mais sans s'y limiter : le tabagisme, la consommation de cocaïne, l'hypertension incontrôlée et l'hyperlipidémie non traitée.
11. Troubles hémorragiques congénitaux ou acquis autres que la thrombasthénie de Glanzmann.
12. Maladie, traitement, médicament ou anomalie concomitante dans les tests de laboratoire clinique pouvant présenter un risque supplémentaire.
13. Dépendance ou autres maladies qui empêchent le participant d'évaluer correctement la nature et la portée de l'étude clinique ou de participer aux procédures de l'étude.
14. A reçu un médicament expérimental dans le cadre d'une autre étude clinique dans les 5 demi-vies précédant l'administration du médicament à l'étude.
15. Les participantes qui allaitent.