En fas 1/2-studie för att undersöka säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik och effektivitet av HMB-001 vid Glanzmann Thrombasthenia

Del A Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 till 65 år, vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.
2. Glanzmann trombasteni; dokumenterad onormal, diagnostisk trombocytaggregometri plus brist på αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-receptorn via flödescytometri; eller genetisk diagnos.
3. Har inte fått någon covid-19-vaccindos under de senaste 28 dagarna. Har inte fått något levande vaccin inom 4 veckor efter inskrivningen och planerar inte att ha ett levande vaccin under studieperioden.
4. Går med på att inte få covid-19-vaccination under hela doseringsperioden och under 4 veckor efter den sista dosen.
5. Har förmågan att ge informerat samtycke.
6. Har förståelse, förmåga och vilja att fullt ut följa testprocedurer och restriktioner.

7. Vitala tecken ligger inom följande intervall vid screening:

   1. Hjärtfrekvens på rygg ≤ 105 slag/min (efter minst 5 minuters liggande vila).
   2. Blodtryck (BP): Liggande BP (efter minst 5 minuters liggande vila eller baserat på 24 timmars monitor som visar normotensivt BP): i. Systoliskt blodtryck: 90 - 140 mmHg. ii. Diastoliskt blodtryck: 40 - 90 mmHg.
8. Kvinnor i fertil ålder har ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
9. Kvinnor i fertil ålder går med på att använda högeffektiva preventivmetoder (exklusive östrogeninnehållande kombinerade p-piller) enligt uteslutningskriterierna och undvika äggdonation under 14 dagar före dag 1, under studiebehandlingen och i 6 månader efter sista dosen av studieläkemedlet.
10. Män med barnproducerande potential går med på att använda mycket effektiva preventivmetoder och undvika spermiedonation under 14 dagar före dag 1, under studiebehandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

11. Deltagarna måste uppfylla följande grundläggande organfunktion, indikerad av laboratoriekriterier:

    1. Bevis på inte mer än mild till måttlig minskning av njurfunktionen (stadium 3a njursjukdom), mätt med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på ≥45 ml/min/1,73m2 vid visning
    2. Ett aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALAT) och totalt bilirubin ≤ 1,5 övre normalgräns (ULN) vid screening. För deltagare med en historia av Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 2 × ULN vid screening
    3. Hemoglobin >85 g/L och trombocytantal >150 x 10^9/L vid screening.

Del B Inklusionskriterier:

1. Har förmågan att ge informerat samtycke och har en förståelse, förmåga och vilja att fullt ut följa kliniska prövningsprocedurer och restriktioner.
2. Ålder 18 till 65 år.
3. Glanzmann trombasteni; Genetisk diagnos krävs. Onormal, diagnostisk trombocytaggregometri plus brist på αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-receptorn via flödescytometri bör registreras om tillgängligt.
4. Patienter bör uppleva blödningssymtom förknippade med Glanzmann Thrombasthenia definierade som cirka två blödningshändelser per vecka av vilken svårighetsgrad och vilken typ som helst och minst en spontan eller traumatisk blödning som kräver en föreskriven behandling, medicinsk eller kirurgisk ingrepp under de senaste 12 månaderna.
5. Har inte fått någon covid-19-vaccindos under de senaste 28 dagarna. Har inte fått något levande vaccin inom 4 veckor efter inskrivningen och planerar inte att ha ett levande vaccin under studieperioden.

6. Vitala tecken ligger inom följande intervall vid screening:

   1. Hjärtfrekvens på rygg ≤105 slag/min (efter minst 5 minuters liggande vila)
   2. BP: Ryggläge (efter minst 5 minuters liggande vila eller baserat på 24 timmars monitor som visar normotensivt BP): i. Systoliskt blodtryck: 90 - 140 mmHg; ii. Diastoliskt blodtryck: 40 - 90 mmHg.
7. Kvinnor i fertil ålder har ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Kvinnor i fertil ålder går med på att använda en mycket effektiv preventivmetod och att undvika äggdonation under 14 dagar före dag 1, under studiebehandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om de använder ett oralt preventivmedel måste kvinnor vara på en stabil dos av en formulering som inte innehåller östrogen i minst 8 veckor före början av inkörningsobservationsperioden och i 8 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
9. Män med barnproducerande potential går med på att använda mycket effektiva preventivmetoder och undvika spermiedonation under 14 dagar före dag 1, under studiebehandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

10. Deltagarna måste uppfylla följande grundläggande organfunktion, indikerad av laboratoriekriterier:

    1. Bevis på inte mer än mild till måttlig minskning av njurfunktionen (stadium 3a njursjukdom), mätt med en eGFR på ≥45 ml/min/1,73m2 vid visning.
    2. Ett AST, ALAT och totalt bilirubin ≤1,5 ​​ULN-intervall vid screening. För deltagare med en historia av Gilberts syndrom, total bilirubin ≤2 × ULN vid screening.
    3. Hemoglobin >85 g/L och trombocytantal >120 x 10^9/L vid screening.

Del A Uteslutningskriterier

1. Allvarlig infektion eller inflammation vid tidpunkten för screening.
2. Historik av kliniskt signifikant överkänslighet associerad med monoklonala antikroppsterapier.
3. Personlig historia av venös eller arteriell trombos eller tromboembolisk sjukdom, med undantag för kateterrelaterade, milda tromboflebithändelser.
4. Känd svår medfödd eller förvärvad trombofili.
5. Har ett positivt test för Hepatit B-ytantigen (HbsAg), Hepatit C-antikropp (HCV Ab) eller human immunbristvirusantikropp (HIV Ab) vid screening med RNA-nivå över den nedre detektionsgränsen. Deltagare med ett positivt test för HCV Ab kan inkluderas om de har ett negativt RNA-test, i överensstämmelse med klarad infektion. Deltagare med en HIV-RNA-nivå lägre än detektionsgränsen kan inkluderas.
6. Är positiv för COVID-19 baserat på lateralt flöde eller polymeraskedjereaktion (PCR) inom 48 timmar före den första dosen eller hade en känd COVID-19-infektion bekräftad av lateralt flöde eller PCR inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet .
7. Andra tillstånd som avsevärt ökar risken för trombos enligt utredarens gottfinnande inklusive, men inte begränsat till: betydande familjehistoria, kroppsmassaindex (BMI) >30 kg/m2 (måttligt fetma, justerat för etnicitet), nedsatt rörlighet, aktiv malignitet , större operation inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, efter förlossningen inom 12 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Kvinnor som använder östrogeninnehållande medicin eller hormonmodulatorer (inom 8 veckor före dos till 8 veckor efter dos av studieläkemedlet).
9. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom.
10. Andra tillstånd som avsevärt ökar risken för kardiovaskulära händelser enligt utredarens gottfinnande, inklusive, men inte begränsat till: rökning, kokainanvändning och okontrollerad hypertoni.
11. Medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar andra än Glanzmann trombasteni.
12. Samtidig sjukdom, behandling, medicinering eller abnormitet i kliniska laboratorietester som kan utgöra ytterligare risk.
13. Beroende eller andra sjukdomar som hindrar deltagaren från att på lämpligt sätt bedöma arten och omfattningen av den kliniska studien eller delta i studieprocedurer.
14. Fick prövningsläkemedel i en annan klinisk studie inom 5 halveringstider före administrering av studieläkemedlet.
15. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar.

Del B Uteslutningskriterier

1. Aktiv allvarlig infektion eller inflammation vid tidpunkten för screening eller före den första dosen av studieläkemedlet.
2. Historik av kliniskt signifikant överkänslighet associerad med monoklonala antikroppsterapier.
3. Personlig historia av venös eller arteriell trombos eller tromboembolisk sjukdom, med undantag för kateterrelaterade, milda tromboflebithändelser.
4. Har känd, dokumenterad, högrisk medfödd trombofili.
5. Familjehistoria av oprovocerad venös trombos hos första gradens släkting.
6. Har ett positivt test för Hepatit B-ytantigen (HbsAg), Hepatit C-antikropp (HCV Ab) eller human immunbristvirusantikropp (HIV Ab) vid screening med RNA-nivå över den nedre detektionsgränsen. Deltagare med ett positivt test för HCV Ab kan inkluderas om de har ett negativt RNA-test, i överensstämmelse med klarad infektion. Deltagare med en HIV-RNA-nivå lägre än detektionsgränsen kan inkluderas.
7. Andra tillstånd som avsevärt ökar risken för trombos enligt utredarens gottfinnande inklusive, men inte begränsat till: BMI >30 kg/m2 (måttligt fetma, justerat för etnicitet), nedsatt rörlighet, aktiv malignitet större operation inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, efter förlossningen inom 12 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Kvinnor som använder östrogeninnehållande läkemedel eller hormonmodulatorer från 8 veckor före den första dosen av studieläkemedlet till 8 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet (se separat inklusionskriterium för krav på preventivmedel som inte innehåller östrogen).
9. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom.
10. Andra tillstånd som avsevärt ökar risken för kardiovaskulära händelser enligt utredarens gottfinnande, inklusive, men inte begränsat till: röktobaksprodukter, kokainanvändning, okontrollerad hypertoni och obehandlad hyperlipidemi.
11. Medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar andra än Glanzmann trombasteni.
12. Samtidig sjukdom, behandling, medicinering eller abnormitet i kliniska laboratorietester som kan utgöra ytterligare risk.
13. Beroende eller andra sjukdomar som hindrar deltagaren från att på lämpligt sätt bedöma arten och omfattningen av den kliniska studien eller delta i studieprocedurer.
14. Fick prövningsläkemedel i en annan klinisk studie inom 5 halveringstider före administrering av studieläkemedlet.
15. Kvinnliga deltagare som ammar.