Eine Phase-1/2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von HMB-001 bei Glanzmann-Thrombasthenie

Teil A Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 65 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Glanzmann-Thrombasthenie; dokumentierte abnormale, diagnostische Thrombozytenaggregometrie plus Mangel des αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-Rezeptors mittels Durchflusszytometrie; oder genetische Diagnose.
3. Hat in den letzten 28 Tagen keine COVID-19-Impfstoffdosis erhalten. Hat innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung keinen Lebendimpfstoff erhalten und plant nicht, während des Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff zu erhalten.
4. Stimmt zu, während des gesamten Dosierungszeitraums und für 4 Wochen nach der letzten Dosis keine COVID-19-Impfung zu erhalten.
5. Hat die Fähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben.
6. Verfügt über Verständnis, Fähigkeit und Bereitschaft, die Verfahren und Einschränkungen der Prüfung vollständig einzuhalten.

7. Die Vitalzeichen liegen beim Screening in den folgenden Bereichen:

   1. Herzfrequenz in Rückenlage ≤ 105 Schläge pro Minute (nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage).
   2. Blutdruck (BP): Blutdruck in Rückenlage (nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage oder basierend auf einem 24-Stunden-Monitor, der einen normotensiven Blutdruck anzeigt): i. Systolischer Blutdruck: 90 - 140 mmHg. ii. Diastolischer Blutdruck: 40 - 90 mmHg.
8. Bei Frauen im gebärfähigen Alter liegt innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vor.
9. Frauen im gebärfähigen Alter stimmen zu, hochwirksame Verhütungsmethoden (ausgenommen östrogenhaltige kombinierte orale Kontrazeptiva) gemäß den Ausschlusskriterien anzuwenden und 14 Tage vor Tag 1, während der Studienbehandlung und 6 Monate danach auf eine Eizellspende zu verzichten letzte Dosis des Studienmedikaments.
10. Männer mit gebärfähigem Potenzial erklären sich damit einverstanden, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden und 14 Tage vor Tag 1, während der Studienbehandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten.

11. Die Teilnehmer müssen die folgende grundlegende Organfunktion erfüllen, die durch Laborkriterien angegeben wird:

    1. Hinweise auf eine nicht größere als leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (Nierenerkrankung im Stadium 3a), gemessen anhand einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥45 ml/min/1,73 m2 bei Screening
    2. Eine Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalbereichs (ULN) beim Screening. Für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte: Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN beim Screening
    3. Hämoglobin >85 g/L und Thrombozytenzahl >150 x 10^9/L beim Screening.

Teil B Einschlusskriterien:

1. Verfügt über die Fähigkeit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, und verfügt über das Verständnis, die Fähigkeit und die Bereitschaft, die Verfahren und Einschränkungen klinischer Studien vollständig einzuhalten.
2. Alter 18 bis 65 Jahre.
3. Glanzmann-Thrombasthenie; Eine genetische Diagnose ist erforderlich. Falls verfügbar, sollte eine abnormale diagnostische Thrombozytenaggregometrie sowie ein Mangel des αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-Rezeptors mittels Durchflusszytometrie erfasst werden.
4. Bei Patienten sollten Blutungssymptome im Zusammenhang mit Glanzmann-Thrombasthenie auftreten, definiert als etwa zwei Blutungsereignisse pro Woche jeglicher Schwere und Art sowie mindestens eine spontane oder traumatische Blutung, die innerhalb der letzten 12 Monate eine verordnete Behandlung, einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordert.
5. Hat in den letzten 28 Tagen keine COVID-19-Impfstoffdosis erhalten. Hat innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung keinen Lebendimpfstoff erhalten und plant nicht, während des Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff zu erhalten.

6. Die Vitalzeichen liegen beim Screening in den folgenden Bereichen:

   1. Herzfrequenz in Rückenlage ≤ 105 Schläge pro Minute (nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage)
   2. Blutdruck: Blutdruck in Rückenlage (nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage oder basierend auf einem 24-Stunden-Monitor, der einen normotensiven Blutdruck anzeigt): i. Systolischer Blutdruck: 90 - 140 mmHg; ii. Diastolischer Blutdruck: 40 - 90 mmHg.
7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter liegt innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vor.
8. Frauen im gebärfähigen Alter verpflichten sich, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden und 14 Tage vor Tag 1, während der Studienbehandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Eizellspende zu verzichten. Wenn Frauen ein orales Kontrazeptivum anwenden, müssen sie mindestens 8 Wochen vor Beginn der Run-in-Beobachtungsperiode und 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine stabile Dosis einer nicht östrogenhaltigen Formulierung einnehmen.
9. Männer mit gebärfähigem Potenzial erklären sich damit einverstanden, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden und 14 Tage vor Tag 1, während der Studienbehandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten.

10. Die Teilnehmer müssen die folgende grundlegende Organfunktion erfüllen, die durch Laborkriterien angegeben wird:

    1. Hinweise auf eine nicht größere als leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion (Nierenerkrankung im Stadium 3a), gemessen anhand einer eGFR von ≥45 ml/min/1,73 m2 bei Screening.
    2. Ein AST-, ALT- und Gesamtbilirubin-Bereich ≤ 1,5 ULN beim Screening. Für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte: Gesamtbilirubin ≤2 × ULN beim Screening.
    3. Hämoglobin >85 g/L und Thrombozytenzahl >120 x 10^9/L beim Screening.

Teil A Ausschlusskriterien

1. Schwere Infektion oder Entzündung zum Zeitpunkt des Screenings.
2. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit monoklonalen Antikörpertherapien.
3. Persönliche Vorgeschichte von venösen oder arteriellen Thrombosen oder thromboembolischen Erkrankungen, mit Ausnahme katheterassoziierter, leichter Thrombophlebitis-Ereignisse.
4. Bekannte schwere angeborene oder erworbene Thrombophilie.
5. Hat beim Screening einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab) und einen RNA-Wert über der unteren Nachweisgrenze. Teilnehmer mit einem positiven Test auf HCV-Ab können eingeschlossen werden, wenn sie einen negativen RNA-Test haben, der auf eine überstandene Infektion hinweist. Teilnehmer mit einem HIV-RNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze können eingeschlossen werden.
6. Ist innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis positiv auf COVID-19 basierend auf Lateral Flow oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder hatte innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine bekannte COVID-19-Infektion, die durch Lateral Flow oder PCR bestätigt wurde .
7. Andere Erkrankungen, die das Thromboserisiko erheblich erhöhen, liegen im Ermessen des Prüfers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: signifikante Familienanamnese, Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m2 (mäßig fettleibig, angepasst an die ethnische Zugehörigkeit), eingeschränkte Mobilität, aktive Malignität , größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, nach der Geburt innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Frauen, die östrogenhaltige Medikamente oder Hormonmodulatoren einnehmen (innerhalb von 8 Wochen vor der Einnahme bis 8 Wochen nach der Einnahme des Studienmedikaments).
9. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung.
10. Andere Erkrankungen, die das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse erheblich erhöhen, liegen im Ermessen des Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Rauchen, Kokainkonsum und unkontrollierter Bluthochdruck.
11. Angeborene oder erworbene Blutungsstörungen außer Glanzmann-Thrombasthenie.
12. Gleichzeitige Erkrankung, Behandlung, Medikation oder Anomalie bei klinischen Labortests, die ein zusätzliches Risiko darstellen können.
13. Sucht oder andere Krankheiten, die den Teilnehmer daran hindern, Art und Umfang der klinischen Studie oder die Teilnahme an Studienabläufen angemessen einzuschätzen.
14. Erhielt in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein Prüfmedikament.
15. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.

Teil B Ausschlusskriterien

1. Aktive schwere Infektion oder Entzündung zum Zeitpunkt des Screenings oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
2. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit monoklonalen Antikörpertherapien.
3. Persönliche Vorgeschichte von venösen oder arteriellen Thrombosen oder thromboembolischen Erkrankungen, mit Ausnahme katheterassoziierter, leichter Thrombophlebitis-Ereignisse.
4. Hat eine bekannte, dokumentierte angeborene Thrombophilie mit hohem Risiko.
5. Familienanamnese einer unprovozierten Venenthrombose bei einem Verwandten ersten Grades.
6. Hat beim Screening einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg), Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab) und einen RNA-Wert über der unteren Nachweisgrenze. Teilnehmer mit einem positiven Test auf HCV-Ab können eingeschlossen werden, wenn sie einen negativen RNA-Test haben, der auf eine überstandene Infektion hinweist. Teilnehmer mit einem HIV-RNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze können eingeschlossen werden.
7. Andere Erkrankungen, die das Thromboserisiko erheblich erhöhen, liegen im Ermessen des Prüfers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: BMI > 30 kg/m2 (mäßig fettleibig, angepasst an die ethnische Zugehörigkeit), eingeschränkte Mobilität, aktive maligne größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis von Studienmedikament, postpartal innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Frauen, die 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments östrogenhaltige Medikamente oder Hormonmodulatoren einnehmen (siehe separates Einschlusskriterium für die Anforderung einer nicht östrogenhaltigen Empfängnisverhütung).
9. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung.
10. Andere Erkrankungen, die das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse erheblich erhöhen, liegen im Ermessen des Prüfers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Rauchen von Tabakprodukten, Kokainkonsum, unkontrollierter Bluthochdruck und unbehandelte Hyperlipidämie.
11. Angeborene oder erworbene Blutungsstörungen außer Glanzmann-Thrombasthenie.
12. Gleichzeitige Erkrankung, Behandlung, Medikation oder Anomalie bei klinischen Labortests, die ein zusätzliches Risiko darstellen können.
13. Sucht oder andere Krankheiten, die den Teilnehmer daran hindern, Art und Umfang der klinischen Studie oder die Teilnahme an Studienabläufen angemessen einzuschätzen.
14. Erhielt in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein Prüfmedikament.
15. Stillende Teilnehmerinnen.