Badanie fazy 1/2 mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki, farmakodynamiki i skuteczności HMB-001 w trombastenii Glanzmanna

Część A Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 65 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. trombastenia Glanzmanna; udokumentowana nieprawidłowa, diagnostyczna agregacja płytek krwi oraz niedobór receptora αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) za pomocą cytometrii przepływowej; lub diagnostyka genetyczna.
3. Nie otrzymał dawki szczepionki przeciwko Covid-19 w ciągu ostatnich 28 dni. Nie otrzymał żadnej żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania i nie planuje przyjmować żywej szczepionki w okresie badania.
4. Wyraża zgodę na nieprzyjmowanie szczepionki przeciwko COVID-19 przez cały okres dawkowania oraz przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
5. Posiada możliwość wyrażenia świadomej zgody.
6. Ma zrozumienie, zdolność i chęć pełnego przestrzegania procedur próbnych i ograniczeń.

7. Podczas badania przesiewowego parametry życiowe mieszczą się w następujących zakresach:

   1. Tętno w pozycji leżącej ≤ 105 uderzeń na minutę (po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej).
   2. Ciśnienie krwi (BP): BP w pozycji leżącej (po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej lub na podstawie 24-godzinnego monitora wykazującego prawidłowe ciśnienie): i. Skurczowe ciśnienie krwi: 90 - 140 mmHg. II. Rozkurczowe ciśnienie krwi: 40 - 90 mmHg.
8. Kobiety w wieku rozrodczym mają ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Kobiety w wieku rozrodczym wyrażają zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (z wyjątkiem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny) zgodnie z kryteriami wykluczenia i unikania dawstwa komórek jajowych przez 14 dni przed 1. dniem, w trakcie leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po ostatnia dawka badanego leku.
10. Mężczyźni w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji i unikanie dawstwa nasienia przez 14 dni przed 1. dniem, w trakcie leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

11. Uczestnicy muszą spełniać następujące podstawowe funkcje narządów, wskazane na podstawie kryteriów laboratoryjnych:

    1. Dowody na nie większe niż łagodne do umiarkowanego pogorszenie czynności nerek (choroba nerek w stadium 3a), mierzone na podstawie szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynoszącego ≥45 ml/min/1,73 m2 na Projekcji
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i bilirubina całkowita ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) w badaniu przesiewowym. W przypadku uczestników z zespołem Gilberta w wywiadzie, stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2 × GGN podczas badania przesiewowego
    3. Hemoglobina >85 g/L i liczba płytek krwi >150 x 10^9/L w badaniu przesiewowym.

Część B Kryteria włączenia:

1. Posiada zdolność do wyrażenia świadomej zgody oraz posiada zrozumienie, zdolność i chęć pełnego przestrzegania procedur i ograniczeń badań klinicznych.
2. Wiek od 18 do 65 lat.
3. trombastenia Glanzmanna; Wymagana jest diagnostyka genetyczna. Jeżeli jest to możliwe, należy zarejestrować nieprawidłową diagnostyczną agregometrię płytek krwi oraz niedobór receptora αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) za pomocą cytometrii przepływowej.
4. U pacjentów powinny wystąpić objawy krwawienia związane z trombastenią Glanzmanna, definiowane jako około dwa krwawienia tygodniowo o dowolnym nasileniu i dowolnego rodzaju oraz co najmniej jedno krwawienie samoistne lub urazowe wymagające przepisanego leczenia, zabiegu medycznego lub chirurgicznego w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
5. Nie otrzymał dawki szczepionki przeciwko Covid-19 w ciągu ostatnich 28 dni. Nie otrzymał żadnej żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania i nie planuje przyjmować żywej szczepionki w okresie badania.

6. Podczas badania przesiewowego parametry życiowe mieszczą się w następujących zakresach:

   1. Tętno w pozycji leżącej ≤105 uderzeń na minutę (po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej)
   2. Ciśnienie: Ciśnienie w pozycji leżącej (po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej lub na podstawie 24-godzinnego monitora wykazującego prawidłowe ciśnienie): Skurczowe ciśnienie krwi: 90 - 140 mmHg; II. Rozkurczowe ciśnienie krwi: 40 - 90 mmHg.
7. Kobiety w wieku rozrodczym mają ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Kobiety w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji i unikanie dawstwa komórek jajowych przez 14 dni przed 1. dniem, w trakcie leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W przypadku stosowania doustnego środka antykoncepcyjnego kobiety muszą przyjmować stałą dawkę preparatu niezawierającego estrogenów przez co najmniej 8 tygodni przed rozpoczęciem okresu obserwacji wstępnej i przez 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Mężczyźni w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji i unikanie dawstwa nasienia przez 14 dni przed 1. dniem, w trakcie leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

10. Uczestnicy muszą spełniać następujące podstawowe funkcje narządów, wskazane na podstawie kryteriów laboratoryjnych:

    1. Dowody na nie większe niż łagodne do umiarkowanego pogorszenie czynności nerek (choroba nerek w stadium 3a), mierzone na podstawie eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 na Projekcji.
    2. Zakres AST, ALT i bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​GGN w badaniu przesiewowym. W przypadku uczestników z zespołem Gilberta w wywiadzie, bilirubina całkowita ≤2 × GGN w badaniu przesiewowym.
    3. Hemoglobina >85 g/L i liczba płytek krwi >120 x 10^9/L w badaniu przesiewowym.

Część A Kryteria wykluczenia

1. Ciężka infekcja lub stan zapalny w czasie badania przesiewowego.
2. Historia klinicznie istotnej nadwrażliwości związanej z terapią przeciwciałami monoklonalnymi.
3. Osobista historia zakrzepicy żylnej lub tętniczej lub choroby zakrzepowo-zatorowej, z wyjątkiem przypadków łagodnego zakrzepowego zapalenia żył związanych z cewnikiem.
4. Znana ciężka wrodzona lub nabyta trombofilia.
5. Uzyskał pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg), przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV Ab) podczas badania przesiewowego z poziomem RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności. Do badania można włączyć uczestników, u których wynik testu na obecność HCV Ab jest pozytywny, jeżeli wynik testu na RNA jest ujemny, co świadczy o wyleczonej infekcji. Do badania można włączyć uczestników, których poziom RNA HIV jest niższy niż granica wykrywalności.
6. Uzyskał wynik pozytywny na obecność COVID-19 na podstawie przepływu bocznego lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w ciągu 48 godzin przed pierwszą dawką lub znane zakażenie Covid-19 zostało potwierdzone za pomocą przepływu bocznego lub reakcji PCR w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku .
7. Inne stany, które według uznania badacza znacznie zwiększają ryzyko zakrzepicy, w tym między innymi: istotny wywiad rodzinny, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m2 (umiarkowanie otyły, z uwzględnieniem pochodzenia etnicznego), ograniczona mobilność, aktywny nowotwór złośliwy poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 6 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku, po porodzie w ciągu 12 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
8. Kobiety stosujące leki zawierające estrogeny lub modulatory hormonów (w ciągu 8 tygodni przed podaniem dawki do 8 tygodni po dawce badanego leku).
9. Klinicznie istotna choroba układu krążenia.
10. Inne stany, które znacznie zwiększają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, według uznania Badacza, w tym między innymi: palenie, używanie kokainy i niekontrolowane nadciśnienie.
11. Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia inne niż trombastenia Glanzmanna.
12. Współistniejąca choroba, leczenie, przyjmowanie leków lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które mogą stwarzać dodatkowe ryzyko.
13. Uzależnienie lub inna choroba uniemożliwiająca uczestnikowi właściwą ocenę charakteru i zakresu badania klinicznego lub udział w procedurach badawczych.
14. Otrzymał badany lek w innym badaniu klinicznym w ciągu 5 okresów półtrwania przed podaniem badanego leku.
15. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią.

Część B Kryteria wykluczenia

1. Aktywna ciężka infekcja lub stan zapalny w czasie badania przesiewowego lub przed pierwszą dawką badanego leku.
2. Historia klinicznie istotnej nadwrażliwości związanej z terapią przeciwciałami monoklonalnymi.
3. Osobista historia zakrzepicy żylnej lub tętniczej lub choroby zakrzepowo-zatorowej, z wyjątkiem przypadków łagodnego zakrzepowego zapalenia żył związanych z cewnikiem.
4. Znana, udokumentowana trombofilia wrodzona wysokiego ryzyka.
5. Historia rodzinna niesprowokowanej zakrzepicy żylnej u krewnego pierwszego stopnia.
6. Uzyskał pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg), przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV Ab) podczas badania przesiewowego z poziomem RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności. Do badania można włączyć uczestników, u których wynik testu na obecność HCV Ab jest pozytywny, jeżeli wynik testu na RNA jest ujemny, co świadczy o wyleczonej infekcji. Do badania można włączyć uczestników, których poziom RNA HIV jest niższy niż granica wykrywalności.
7. Inne stany, które według uznania badacza znacznie zwiększają ryzyko zakrzepicy, w tym między innymi: BMI > 30 kg/m2 (umiarkowanie otyły, dostosowany do pochodzenia etnicznego), ograniczona mobilność, aktywny nowotwór złośliwy, poważna operacja w ciągu 6 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku, po porodzie w ciągu 12 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
8. Kobiety stosujące leki zawierające estrogeny lub modulatory hormonów od 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku do 8 tygodni po ostatniej dawce badanego leku (patrz osobne kryterium włączenia dotyczące wymogu antykoncepcji niezawierającej estrogenów).
9. Klinicznie istotna choroba układu krążenia.
10. Inne stany, które znacznie zwiększają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, według uznania Badacza, w tym między innymi: palenie wyrobów tytoniowych, używanie kokainy, niekontrolowane nadciśnienie i nieleczona hiperlipidemia.
11. Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia inne niż trombastenia Glanzmanna.
12. Współistniejąca choroba, leczenie, przyjmowanie leków lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które mogą stwarzać dodatkowe ryzyko.
13. Uzależnienie lub inna choroba uniemożliwiająca uczestnikowi właściwą ocenę charakteru i zakresu badania klinicznego lub udział w procedurach badawczych.
14. Otrzymał badany lek w innym badaniu klinicznym w ciągu 5 okresów półtrwania przed podaniem badanego leku.
15. Uczestniczki karmiące piersią.