グランツマン血栓症におけるHMB-001の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、有効性を調査する第1/2相試験

パート A の包含基準:

1. インフォームドコンセントへの署名時の年齢は 18 ～ 65 歳。
2. グランツマン血栓症;フローサイトメトリーによる、異常な診断用血小板凝集測定とαIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) 受容体の欠損を文書化。または遺伝子診断。
3. 過去 28 日間に COVID-19 ワクチンの接種を受けていない。 登録後4週間以内に生ワクチンを受けておらず、研究期間中に生ワクチンを受ける予定もない。
4. 投与期間中および最終投与後4週間は新型コロナウイルスワクチン接種を受けないことに同意する。
5. インフォームド・コンセントを提供する能力がある。
6. 裁判の手順と制限を完全に遵守する理解、能力、および意欲がある。

7. スクリーニング時のバイタルサインは以下の範囲内にあります。

   1. 仰向けの心拍数 ≤ 105 bpm (仰向けで少なくとも 5 分間休んだ後)。
   2. 血圧（ＢＰ）：仰臥位血圧（少なくとも５分間の仰臥位安静後、または正常血圧を示す２４時間モニターに基づく）： ｉ．最高血圧：90～140mmHg。 ii. 拡張期血圧：40～90mmHg。
8. 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前の72時間以内に血清妊娠検査が陰性である。
9. 妊娠の可能性のある女性は、除外基準に従って非常に効果的な避妊法（エストロゲン含有複合経口避妊薬を除く）を使用し、試験初日前の14日間、試験治療中、試験治療後6か月間は卵子提供を避けることに同意する。研究薬の最後の投与量。
10. 妊娠の可能性のある男性は、効果の高い避妊法を使用し、1日目前の14日間、治験治療中、および治験薬の最後の投与後6か月間は精子提供を避けることに同意する。

11. 参加者は、検査基準で示される以下のベースライン臓器機能を満たしている必要があります。

    1. 推定糸球体濾過量（eGFR）≧45 ml/分/1.73m2によって測定される、腎機能の軽度から中程度の低下（ステージ3a腎疾患）の証拠 上映時
    2. スクリーニング時のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、および総ビリルビンが正常範囲（ULN）の上限1.5以下である。 ギルバート症候群の病歴がある参加者の場合、スクリーニング時の総ビリルビン ≤ 2 × ULN
    3. スクリーニング時のヘモグロビン > 85 g/L および血小板数 > 150 x 10^9/L。

パート B の包含基準:

1. インフォームド・コンセントを提供する能力があり、臨床試験の手順と制限を完全に遵守する理解、能力、および意欲を持っています。
2. 年齢は18歳から65歳まで。
3. グランツマン血栓症;遺伝子診断が必要です。 可能であれば、フローサイトメトリーによる診断用血小板凝集測定の異常とαIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) 受容体の欠損を記録する必要があります。
4. 患者は、グランツマン血栓症に関連する出血症状を経験する必要があります。これは、重症度および種類を問わず週に約 2 回の出血事象と定義され、過去 12 か月以内に処方された治療、医学的処置、または外科的処置を必要とする自然発生的出血または外傷性出血が少なくとも 1 回発生することと定義されています。
5. 過去 28 日間に COVID-19 ワクチンの接種を受けていない。 登録後4週間以内に生ワクチンを受けておらず、研究期間中に生ワクチンを受ける予定もない。

6. スクリーニング時のバイタルサインは以下の範囲内にあります。

   1. 仰臥位の心拍数 ≤105 bpm (仰臥位で少なくとも 5 分間休んだ後)
   2. 血圧：仰臥位血圧（少なくとも５分間の仰臥位安静後、または正常血圧を示す２４時間モニターに基づく）： ｉ．最高血圧: 90 - 140 mmHg; ii. 拡張期血圧：40～90mmHg。
7. 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前の72時間以内に血清妊娠検査が陰性である。
8. 妊娠の可能性のある女性は、効果の高い避妊法を使用し、1日目前の14日間、治験治療中、および治験薬の最後の投与後6か月間は卵子提供を避けることに同意する。 経口避妊薬を使用する場合、女性は導入観察期間の開始前の少なくとも8週間、および治験薬の最後の投与後8週間、安定した用量の非エストロゲン含有製剤を服用しなければなりません。
9. 妊娠の可能性のある男性は、効果の高い避妊法を使用し、1日目前の14日間、治験治療中、および治験薬の最後の投与後6か月間は精子提供を避けることに同意する。

10. 参加者は、検査基準で示される以下のベースライン臓器機能を満たしている必要があります。

    1. eGFR ≥45 ml/min/1.73m2 で測定した腎機能の軽度から中程度の低下（ステージ 3a 腎疾患）の証拠 上映会にて。
    2. スクリーニング時のAST、ALT、総ビリルビンがULN範囲1.5以下。 ギルバート症候群の病歴がある参加者の場合、スクリーニング時の総ビリルビンが 2 × ULN 以下である場合。
    3. スクリーニング時のヘモグロビン > 85 g/L および血小板数 > 120 x 10^9/L。

パート A の除外基準

1. スクリーニング時に重度の感染症または炎症がある。
2. -モノクローナル抗体療法に関連する臨床的に重大な過敏症の病歴。
3. -カテーテル関連の軽度の血栓静脈炎イベントを除く、静脈または動脈の血栓症または血栓塞栓性疾患の個人歴。
4. 既知の重度の先天性または後天性血小板増加症。
5. スクリーニングで、検出下限を超える RNA レベルによる B 型肝炎表面抗原 (HbsAg)、C 型肝炎抗体 (HCV Ab)、またはヒト免疫不全ウイルス抗体 (HIV Ab) の検査結果が陽性である。 HCV Ab 検査が陽性の参加者は、RNA 検査が陰性であり、感染が解消されていることと一致する場合に含めることができます。 HIV RNA レベルが検出限界未満の参加者が含まれる場合があります。
6. -初回投与前の48時間以内に側方流動またはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）に基づいてCOVID-19陽性である、または治験薬の初回投与前6週間以内に側方流動またはPCRによって既知のCOVID-19感染が確認された。
7. 研究者の裁量により、血栓症のリスクを大幅に高めるその他の症状：重度の家族歴、体格指数（BMI）>30 kg/m2（中程度の肥満、民族性を考慮して調整）、可動性の低下、活動性悪性腫瘍が含まれるがこれらに限定されない、治験薬の初回投与前6週間以内に大手術を受けた、治験薬の初回投与前12週間以内に産後。
8. エストロゲン含有薬またはホルモン調節薬を使用している女性（治験薬の投与前8週間から投与後8週間以内）。
9. 臨床的に重大な心血管疾患。
10. 治験責任医師の裁量により心血管イベントのリスクを実質的に高めるその他の状態には、喫煙、コカインの使用、および制御されていない高血圧が含まれますが、これらに限定されません。
11. グランツマン血小板無力症以外の先天性または後天性出血疾患。
12. 追加のリスクを引き起こす可能性のある同時疾患、治療、投薬、または臨床検査の異常。
13. 参加者が臨床研究の性質および範囲を適切に評価したり、研究手順に参加したりすることを妨げる依存症またはその他の疾患。
14. -治験薬投与前の5半減期以内に別の臨床研究で治験薬の投与を受けた。
15. 妊娠中または授乳中の女性参加者。

パート B の除外基準

1. -スクリーニング時または治験薬の初回投与前に活動性の重篤な感染症または炎症がある。
2. -モノクローナル抗体療法に関連する臨床的に重大な過敏症の病歴。
3. -カテーテル関連の軽度の血栓静脈炎イベントを除く、静脈または動脈の血栓症または血栓塞栓性疾患の個人歴。
4. 高リスクの先天性血小板増加症が知られており、文書化されている。
5. 一親等親戚に原因不明の静脈血栓症の家族歴がある。
6. スクリーニングで、検出下限を超える RNA レベルによる B 型肝炎表面抗原 (HbsAg)、C 型肝炎抗体 (HCV Ab)、またはヒト免疫不全ウイルス抗体 (HIV Ab) の検査結果が陽性である。 HCV Ab 検査が陽性の参加者は、RNA 検査が陰性であり、感染が解消されていることと一致する場合に含めることができます。 HIV RNA レベルが検出限界未満の参加者が含まれる場合があります。
7. 研究者の裁量により血栓症のリスクを大幅に高めるその他の状態：BMI > 30 kg/m2（中程度の肥満、民族性を考慮して調整）、可動性の低下、初回投与前6週間以内の活動性悪性腫瘍の大手術が含まれるが、これらに限定されない。治験薬の初回投与前12週間以内の産後。
8. -治験薬の最初の投与の8週間前から治験薬の最後の投与の8週間後まで、エストロゲンを含む薬剤またはホルモン調節物質を使用している女性（エストロゲンを含まない避妊要件については別の包含基準を参照）。
9. 臨床的に重大な心血管疾患。
10. 治験責任医師の裁量により心血管イベントのリスクを実質的に高めるその他の状態には、喫煙、コカインの使用、制御されていない高血圧、および未治療の高脂血症が含まれますが、これらに限定されません。
11. グランツマン血小板無力症以外の先天性または後天性出血疾患。
12. 追加のリスクを引き起こす可能性のある同時疾患、治療、投薬、または臨床検査の異常。
13. 参加者が臨床研究の性質および範囲を適切に評価したり、研究手順に参加したりすることを妨げる依存症またはその他の疾患。
14. -治験薬投与前の5半減期以内に別の臨床研究で治験薬の投与を受けた。
15. 授乳中の女性参加者。