Uno studio di fase 1/2 per indagare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia dell'HMB-001 nella tromboastenia di Glanzmann

Parte A Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 65 anni, al momento della firma del consenso informato.
2. Trombastenia di Glanzmann; aggregometria piastrinica diagnostica anomala documentata più deficit del recettore αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) tramite citometria a flusso; o diagnosi genetica.
3. Non ha ricevuto una dose di vaccino COVID-19 negli ultimi 28 giorni. Non ha ricevuto alcun vaccino vivo entro 4 settimane dall'arruolamento e non prevede di ricevere un vaccino vivo durante il periodo di studio.
4. Accetta di non ricevere la vaccinazione COVID-19 durante tutto il periodo di dosaggio e per 4 settimane dopo la dose finale.
5. Ha la capacità di fornire il consenso informato.
6. Ha la comprensione, la capacità e la volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni del processo.

7. I segni vitali rientrano nei seguenti intervalli allo screening:

   1. Frequenza cardiaca supina ≤ 105 bpm (dopo almeno 5 minuti di riposo supino).
   2. Pressione arteriosa (PA): PA in posizione supina (dopo almeno 5 minuti di riposo supino o sulla base di un monitoraggio delle 24 ore che dimostri pressione normotesa): i. Pressione arteriosa sistolica: 90 - 140 mmHg. ii. Pressione arteriosa diastolica: 40 - 90 mmHg.
8. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Le donne in età fertile accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (esclusa la pillola contraccettiva orale combinata contenente estrogeni) secondo i criteri di esclusione e di evitare la donazione di ovociti per 14 giorni prima del Giorno 1, durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo il ultima dose del farmaco in studio.
10. Gli uomini in età fertile accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci e di evitare la donazione di sperma per 14 giorni prima del Giorno 1, durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

11. I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione organica di base, indicata dai criteri di laboratorio:

    1. Evidenza di una riduzione non superiore a lieve o moderata della funzionalità renale (malattia renale di stadio 3a), misurata da una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 allo screening
    2. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina totale ≤ 1,5 del limite superiore della norma (ULN) allo screening. Per i partecipanti con una storia di sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 2 × ULN allo screening
    3. Emoglobina >85 g/L e conta piastrinica >150 x 10^9/L allo screening.

Criteri di inclusione della Parte B:

1. Ha la capacità di fornire il consenso informato e ha la comprensione, la capacità e la volontà di rispettare pienamente le procedure e le restrizioni della sperimentazione clinica.
2. Età dai 18 ai 65 anni.
3. Trombastenia di Glanzmann; È necessaria la diagnosi genetica. Se disponibile, è necessario registrare l'aggregometria piastrinica diagnostica anomala più il deficit del recettore αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) tramite citometria a flusso.
4. I pazienti dovrebbero manifestare sintomi di sanguinamento associati alla Trombastenia di Glanzmann definiti come circa due eventi di sanguinamento a settimana di qualsiasi gravità e tipo e almeno un sanguinamento spontaneo o traumatico che richieda un trattamento prescritto, una procedura medica o chirurgica negli ultimi 12 mesi.
5. Non ha ricevuto una dose di vaccino COVID-19 negli ultimi 28 giorni. Non ha ricevuto alcun vaccino vivo entro 4 settimane dall'arruolamento e non prevede di ricevere un vaccino vivo durante il periodo di studio.

6. I segni vitali rientrano nei seguenti intervalli allo screening:

   1. Frequenza cardiaca supina ≤105 bpm (dopo almeno 5 minuti di riposo supino)
   2. PA: PA in posizione supina (dopo almeno 5 minuti di riposo supino o sulla base di un monitoraggio delle 24 ore che dimostri pressione normotesa): i. Pressione arteriosa sistolica: 90 - 140 mmHg; ii. Pressione arteriosa diastolica: 40 - 90 mmHg.
7. Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Le donne in età fertile accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e di evitare la donazione di ovociti per 14 giorni prima del Giorno 1, durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se utilizzano un contraccettivo orale, le donne devono assumere una dose stabile di una formulazione non contenente estrogeni per almeno 8 settimane prima dell'inizio del periodo di osservazione di run-in e per 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
9. Gli uomini in età fertile accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci e di evitare la donazione di sperma per 14 giorni prima del Giorno 1, durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

10. I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione organica di base, indicata dai criteri di laboratorio:

    1. Evidenza di una riduzione non superiore a lieve o moderata della funzionalità renale (malattia renale di stadio 3a), misurata da un eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2 allo screening.
    2. Intervallo di AST, ALT e bilirubina totale ≤1,5 ​​ULN allo screening. Per i partecipanti con una storia di sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤2 × ULN allo screening.
    3. Emoglobina >85 g/L e conta piastrinica >120 x 10^9/L allo screening.

Parte A Criteri di esclusione

1. Infezione o infiammazione grave al momento dello screening.
2. Anamnesi di ipersensibilità clinicamente significativa associata a terapie con anticorpi monoclonali.
3. Anamnesi personale di trombosi venosa o arteriosa o di malattia tromboembolica, ad eccezione di eventi di tromboflebite lieve associati a catetere.
4. Trombofilia grave congenita o acquisita nota.
5. Ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) allo screening con livello di RNA superiore al limite inferiore di rilevamento. I partecipanti con un test positivo per HCV Ab possono essere inclusi se hanno un test dell'RNA negativo, coerente con l'infezione eliminata. Possono essere inclusi i partecipanti con un livello di HIV RNA inferiore al limite di rilevamento.
6. È positivo per COVID-19 in base al flusso laterale o alla reazione a catena della polimerasi (PCR) entro 48 ore prima della prima dose o ha avuto un'infezione nota da COVID-19 confermata mediante flusso laterale o PCR entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio .
7. Altre condizioni che aumentano sostanzialmente il rischio di trombosi a discrezione dello sperimentatore, tra cui, ma non limitate a: storia familiare significativa, indice di massa corporea (BMI) >30 kg/m2 (moderatamente obeso, aggiustato per etnia), mobilità ridotta, tumore maligno attivo , intervento chirurgico maggiore nelle 6 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio, post-partum nelle 12 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
8. Donne che utilizzano farmaci contenenti estrogeni o modulatori ormonali (entro 8 settimane prima della dose e 8 settimane dopo la dose del farmaco in studio).
9. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa.
10. Altre condizioni che aumentano sostanzialmente il rischio di eventi cardiovascolari a discrezione dello sperimentatore, inclusi, ma non limitati a: fumo, uso di cocaina e ipertensione non controllata.
11. Disturbi emorragici congeniti o acquisiti diversi dalla tromboastenia di Glanzmann.
12. Malattia concomitante, trattamento, farmaci o anomalie nei test clinici di laboratorio che possono comportare rischi aggiuntivi.
13. Dipendenza o altre malattie che impediscono al partecipante di valutare adeguatamente la natura e l'ambito dello studio clinico o di partecipare alle procedure dello studio.
14. Ha ricevuto farmaci sperimentali in un altro studio clinico entro 5 emivite prima della somministrazione del farmaco in studio.
15. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.

Criteri di esclusione della Parte B

1. Infezione o infiammazione grave attiva al momento dello screening o prima della prima dose del farmaco in studio.
2. Anamnesi di ipersensibilità clinicamente significativa associata a terapie con anticorpi monoclonali.
3. Anamnesi personale di trombosi venosa o arteriosa o di malattia tromboembolica, ad eccezione di eventi di tromboflebite lieve associati a catetere.
4. Presenta trombofilia congenita nota, documentata, ad alto rischio.
5. Storia familiare di trombosi venosa non provocata in parente di primo grado.
6. Ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg), l'anticorpo dell'epatite C (HCV Ab) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV Ab) allo screening con livello di RNA superiore al limite inferiore di rilevamento. I partecipanti con un test positivo per HCV Ab possono essere inclusi se hanno un test dell'RNA negativo, coerente con l'infezione eliminata. Possono essere inclusi i partecipanti con un livello di HIV RNA inferiore al limite di rilevamento.
7. Altre condizioni che aumentano sostanzialmente il rischio di trombosi a discrezione dello sperimentatore, tra cui, ma non limitate a: BMI >30 kg/m2 (moderatamente obesi, aggiustati per etnia), mobilità ridotta, intervento chirurgico maggiore per tumore maligno attivo nelle 6 settimane precedenti la prima dose di farmaco in studio, dopo il parto entro le 12 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
8. Donne che utilizzano farmaci contenenti estrogeni o modulatori ormonali da 8 settimane prima della prima dose del farmaco in studio fino a 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio (vedere criterio di inclusione separato per il requisito della contraccezione non contenente estrogeni).
9. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa.
10. Altre condizioni che aumentano sostanzialmente il rischio di eventi cardiovascolari a discrezione dello sperimentatore, inclusi, ma non limitati a: fumo di prodotti del tabacco, uso di cocaina, ipertensione non controllata e iperlipidemia non trattata.
11. Disturbi emorragici congeniti o acquisiti diversi dalla tromboastenia di Glanzmann.
12. Malattia concomitante, trattamento, farmaci o anomalie nei test clinici di laboratorio che possono comportare rischi aggiuntivi.
13. Dipendenza o altre malattie che impediscono al partecipante di valutare adeguatamente la natura e l'ambito dello studio clinico o di partecipare alle procedure dello studio.
14. Ha ricevuto farmaci sperimentali in un altro studio clinico entro 5 emivite prima della somministrazione del farmaco in studio.
15. Partecipanti di sesso femminile che allattano.