Een fase 1/2-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en werkzaamheid van HMB-001 bij Glanzmann-trombosthenie te onderzoeken

Deel A Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 65 jaar, op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
2. Glanzmann-trombasthenie; gedocumenteerde abnormale, diagnostische bloedplaatjesaggregometrie plus deficiëntie van de αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-receptor via flowcytometrie; of genetische diagnose.
3. Heeft de afgelopen 28 dagen geen dosis COVID-19-vaccin gekregen. Heeft binnen 4 weken na inschrijving geen levend vaccin ontvangen en is niet van plan om tijdens de onderzoeksperiode een levend vaccin te krijgen.
4. Gaat ermee akkoord geen COVID-19-vaccinatie te ontvangen gedurende de gehele doseringsperiode en gedurende 4 weken na de laatste dosis.
5. Heeft de mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
6. Heeft inzicht, vermogen en bereidheid om volledig te voldoen aan procesprocedures en beperkingen.

7. Vitale functies vallen bij Screening binnen de volgende bereiken:

   1. Hartslag in rugligging ≤ 105 bpm (na minimaal 5 minuten rust in rugligging).
   2. Bloeddruk (BP): BP in rugligging (na minstens 5 minuten rust in rugligging of op basis van een 24-uurs monitor die normotensieve bloeddruk aantoont): i. Systolische bloeddruk: 90 - 140 mmHg. ii. Diastolische bloeddruk: 40 - 90 mmHg.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, hebben binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, stemmen ermee in zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (met uitzondering van de oestrogeenbevattende gecombineerde orale anticonceptiepil) volgens de uitsluitingscriteria en om eiceldonatie te vermijden gedurende 14 dagen vóór dag 1, tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling. laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
10. Mannen die kinderen kunnen krijgen, stemmen ermee in zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken en spermadonatie te vermijden gedurende 14 dagen vóór dag 1, tijdens de onderzoeksbehandeling, en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Deelnemers moeten voldoen aan de volgende basisorgaanfunctie, aangegeven door laboratoriumcriteria:

    1. Bewijs van niet meer dan milde tot matige vermindering van de nierfunctie (nierziekte stadium 3a), gemeten aan de hand van een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van ≥45 ml/min/1,73m2 bij Screening
    2. Een bereik van aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en totaal bilirubine ≤ 1,5 bovengrens van normaal (ULN) bij screening. Voor deelnemers met een voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom: totaal bilirubine ≤ 2 × ULN bij screening
    3. Hemoglobine >85 g/l en aantal bloedplaatjes >150 x 10^9/l bij screening.

Deel B Inclusiecriteria:

1. Heeft het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en heeft inzicht, vermogen en bereidheid om volledig te voldoen aan de procedures en beperkingen van klinische onderzoeken.
2. Leeftijd 18 tot 65 jaar.
3. Glanzmann-trombasthenie; Genetische diagnose is vereist. Abnormale, diagnostische bloedplaatjesaggregometrie plus deficiëntie van de αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa)-receptor via flowcytometrie moet worden geregistreerd, indien beschikbaar.
4. Patiënten dienen bloedingssymptomen te ervaren die verband houden met Glanzmann-trombosthenie, gedefinieerd als ongeveer twee bloedingen per week van welke ernst en welk type dan ook en ten minste één spontane of traumatische bloeding waarvoor een voorgeschreven behandeling, medische of chirurgische ingreep nodig is in de afgelopen 12 maanden.
5. Heeft de afgelopen 28 dagen geen dosis COVID-19-vaccin gekregen. Heeft binnen 4 weken na inschrijving geen levend vaccin ontvangen en is niet van plan om tijdens de onderzoeksperiode een levend vaccin te krijgen.

6. Vitale functies vallen bij Screening binnen de volgende bereiken:

   1. Hartslag in rugligging ≤105 bpm (na minstens 5 minuten rust in rugligging)
   2. BP: BP in rugligging (na minstens 5 minuten rust in rugligging of op basis van een 24-uurs monitor die normotensieve bloeddruk aantoont): i. Systolische bloeddruk: 90 - 140 mmHg; ii. Diastolische bloeddruk: 40 - 90 mmHg.
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, hebben binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, stemmen ermee in een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en eiceldonatie te vermijden gedurende 14 dagen vóór dag 1, tijdens de onderzoeksbehandeling, en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als vrouwen een oraal anticonceptivum gebruiken, moeten ze een stabiele dosis van een niet-oestrogeenbevattende formulering gebruiken gedurende ten minste 8 weken vóór het begin van de run-in-observatieperiode en gedurende 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Mannen die kinderen kunnen krijgen, stemmen ermee in zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken en spermadonatie te vermijden gedurende 14 dagen vóór dag 1, tijdens de onderzoeksbehandeling, en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

10. Deelnemers moeten voldoen aan de volgende basisorgaanfunctie, aangegeven door laboratoriumcriteria:

    1. Bewijs van niet meer dan milde tot matige vermindering van de nierfunctie (nierziekte stadium 3a), gemeten aan de hand van een eGFR van ≥45 ml/min/1,73m2 bij Screening.
    2. Een bereik van AST, ALT en totaal bilirubine ≤1,5 ​​ULN bij screening. Voor deelnemers met een voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom: totaal bilirubine ≤2 × ULN bij screening.
    3. Hemoglobine >85 g/l en aantal bloedplaatjes >120 x 10^9/l bij screening.

Deel A Uitsluitingscriteria

1. Ernstige infectie of ontsteking op het moment van de screening.
2. Voorgeschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid geassocieerd met therapieën met monoklonale antilichamen.
3. Persoonlijke voorgeschiedenis van veneuze of arteriële trombose of trombo-embolische ziekte, met uitzondering van kathetergerelateerde, milde tromboflebitis.
4. Bekende ernstige aangeboren of verworven trombofilie.
5. Heeft een positieve test voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg), Hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening met RNA-niveau boven de onderste detectielimiet. Deelnemers met een positieve test op HCV Ab kunnen worden opgenomen als ze een negatieve RNA-test hebben, consistent met een verdwenen infectie. Deelnemers met een HIV-RNA-niveau lager dan de detectielimiet kunnen worden opgenomen.
6. Is positief voor COVID-19 op basis van laterale flow of polymerasekettingreactie (PCR) binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis of heeft een bekende COVID-19-infectie bevestigd door laterale flow of PCR binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .
7. Andere aandoeningen die naar goeddunken van de onderzoeker het risico op trombose substantieel verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot: significante familiegeschiedenis, body mass index (BMI) >30 kg/m2 (matig zwaarlijvig, gecorrigeerd voor etniciteit), verminderde mobiliteit, actieve maligniteit , grote operatie binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, postpartum binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Vrouwen die oestrogeenbevattende medicijnen of hormoonmodulatoren gebruiken (binnen 8 weken vóór de dosis tot 8 weken na de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
9. Klinisch significante hart- en vaatziekten.
10. Andere aandoeningen die naar goeddunken van de onderzoeker het risico op cardiovasculaire voorvallen substantieel verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot: roken, cocaïnegebruik en ongecontroleerde hypertensie.
11. Congenitale of verworven bloedingsstoornissen anders dan Glanzmann-trombasthenie.
12. Gelijktijdige ziekte, behandeling, medicatie of afwijking in klinische laboratoriumtests die een extra risico kunnen opleveren.
13. Verslaving of andere ziekten waardoor de deelnemer de aard en reikwijdte van het klinische onderzoek niet goed kan beoordelen of aan onderzoeksprocedures kan deelnemen.
14. Onderzoeksmedicatie ontvangen in een ander klinisch onderzoek binnen 5 halfwaardetijden vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.

Deel B Uitsluitingscriteria

1. Actieve ernstige infectie of ontsteking op het moment van screening of voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
2. Voorgeschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid geassocieerd met therapieën met monoklonale antilichamen.
3. Persoonlijke voorgeschiedenis van veneuze of arteriële trombose of trombo-embolische ziekte, met uitzondering van kathetergerelateerde, milde tromboflebitis.
4. Heeft een bekende, gedocumenteerde congenitale trombofilie met hoog risico.
5. Familiegeschiedenis van niet-uitgelokte veneuze trombose bij een familielid in de eerste graad.
6. Heeft een positieve test voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg), Hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening met RNA-niveau boven de onderste detectielimiet. Deelnemers met een positieve test op HCV Ab kunnen worden opgenomen als ze een negatieve RNA-test hebben, consistent met een verdwenen infectie. Deelnemers met een HIV-RNA-niveau lager dan de detectielimiet kunnen worden opgenomen.
7. Andere aandoeningen die naar goeddunken van de onderzoeker het risico op trombose substantieel verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot: BMI >30 kg/m2 (matig zwaarlijvig, gecorrigeerd voor etniciteit), verminderde mobiliteit, actieve maligniteit, grote operatie binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, postpartum binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Vrouwen die oestrogeenbevattende medicijnen of hormoonmodulatoren gebruiken vanaf 8 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie het afzonderlijke inclusiecriterium voor niet-oestrogeenbevattende anticonceptievereiste).
9. Klinisch significante hart- en vaatziekten.
10. Andere aandoeningen die naar goeddunken van de onderzoeker het risico op cardiovasculaire voorvallen substantieel verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot: het roken van tabaksproducten, cocaïnegebruik, ongecontroleerde hypertensie en onbehandelde hyperlipidemie.
11. Congenitale of verworven bloedingsstoornissen anders dan Glanzmann-trombasthenie.
12. Gelijktijdige ziekte, behandeling, medicatie of afwijking in klinische laboratoriumtests die een extra risico kunnen opleveren.
13. Verslaving of andere ziekten waardoor de deelnemer de aard en reikwijdte van het klinische onderzoek niet goed kan beoordelen of aan onderzoeksprocedures kan deelnemen.
14. Onderzoeksmedicatie ontvangen in een ander klinisch onderzoek binnen 5 halfwaardetijden vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven.