Studie fáze 1/2 ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a účinnosti HMB-001 u Glanzmannovy trombastenie

Část A Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 65 let, v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Glanzmannova trombastenie; dokumentovaná abnormální, diagnostická agregometrie krevních destiček plus deficit receptoru αIIbp3 (GPIIb/GPIIIa) prostřednictvím průtokové cytometrie; nebo genetická diagnóza.
3. Za posledních 28 dní neobdržel dávku vakcíny proti COVID-19. Nedostal žádnou živou vakcínu do 4 týdnů od zařazení a neplánuje mít živou vakcínu během období studie.
4. Souhlasí s tím, že nebude očkován proti COVID-19 po celou dobu dávkování a 4 týdny po poslední dávce.
5. Má schopnost poskytnout informovaný souhlas.
6. Má porozumění, schopnost a ochotu plně dodržovat zkušební postupy a omezení.

7. Vitální funkce jsou při screeningu v následujících rozmezích:

   1. Srdeční frekvence vleže ≤ 105 tepů/min (po alespoň 5 minutách klidu vleže).
   2. Krevní tlak (TK): TK vleže (po alespoň 5 minutách klidu na zádech nebo na základě 24hodinového monitoru prokazujícího normotenzní TK): i. Systolický krevní tlak: 90 - 140 mmHg. ii. Diastolický krevní tlak: 40 - 90 mmHg.
8. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před první dávkou studovaného léku.
9. Ženy ve fertilním věku souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod (s výjimkou kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek obsahujících estrogen) podle vylučovacích kritérií a vyhýbají se dárcovství vajíček po dobu 14 dnů před 1. dnem během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby. poslední dávka studovaného léku.
10. Muži v plodném věku souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce a vyhýbají se dárcovství spermatu po dobu 14 dnů před 1. dnem během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

11. Účastníci musí splňovat následující základní orgánové funkce indikované laboratorními kritérii:

    1. Důkaz o ne větším než mírném až středním snížení renálních funkcí (stav 3a onemocnění ledvin), měřeno odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 na Screeningu
    2. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a celkový bilirubin ≤ 1,5 horní hranice normálního rozmezí (ULN) při screeningu. Pro účastníky s anamnézou Gilbertova syndromu celkový bilirubin ≤ 2 × ULN při screeningu
    3. Hemoglobin >85 g/l a počet krevních destiček >150 x 10^9/l při screeningu.

Část B Kritéria zahrnutí:

1. Má schopnost poskytnout informovaný souhlas a má porozumění, schopnost a ochotu plně dodržovat postupy a omezení klinického hodnocení.
2. Věk 18 až 65 let.
3. Glanzmannova trombastenie; Je nutná genetická diagnostika. Abnormální diagnostická agregometrie krevních destiček plus deficit receptoru αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) prostřednictvím průtokové cytometrie by měl být zaznamenán, pokud je k dispozici.
4. Pacienti by měli pociťovat krvácivé symptomy spojené s Glanzmannovou trombastenie definované jako přibližně dvě krvácivé příhody za týden jakékoli závažnosti a jakéhokoli typu a alespoň jedno spontánní nebo traumatické krvácení, které vyžaduje předepsanou léčbu, lékařský nebo chirurgický zákrok během posledních 12 měsíců.
5. Za posledních 28 dní neobdržel dávku vakcíny proti COVID-19. Nedostal žádnou živou vakcínu do 4 týdnů od zařazení a neplánuje mít živou vakcínu během období studie.

6. Vitální funkce jsou při screeningu v následujících rozmezích:

   1. Srdeční frekvence vleže ≤105 tepů za minutu (po alespoň 5 minutách odpočinku vleže)
   2. TK: TK vleže (po nejméně 5 minutách klidu vleže nebo na základě 24hodinového monitoru prokazujícího normotenzní TK): i. Systolický krevní tlak: 90 - 140 mmHg; ii. Diastolický krevní tlak: 40 - 90 mmHg.
7. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před první dávkou studovaného léku.
8. Ženy ve fertilním věku souhlasí s tím, že budou používat vysoce účinnou antikoncepční metodu a budou se vyhýbat dárcovství vajíček po dobu 14 dnů před 1. dnem během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pokud ženy užívají perorální antikoncepci, musí být na stabilní dávce formulace neobsahující estrogen po dobu nejméně 8 týdnů před začátkem období sledování zaběhnutí a po dobu 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
9. Muži v plodném věku souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce a vyhýbají se dárcovství spermatu po dobu 14 dnů před 1. dnem během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

10. Účastníci musí splňovat následující základní orgánové funkce indikované laboratorními kritérii:

    1. Důkaz o ne větším než mírném až středním snížení renálních funkcí (stádium 3a onemocnění ledvin), měřeno eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 na Screeningu.
    2. Rozsah AST, ALT a celkového bilirubinu ≤ 1,5 ULN při screeningu. U účastníků s anamnézou Gilbertova syndromu celkový bilirubin ≤2 × ULN při screeningu.
    3. Hemoglobin >85 g/l a počet krevních destiček >120 x 10^9/l při screeningu.

Část A Kritéria vyloučení

1. Závažná infekce nebo zánět v době screeningu.
2. Anamnéza klinicky významné hypersenzitivity související s terapií monoklonálními protilátkami.
3. Osobní anamnéza žilní nebo arteriální trombózy nebo tromboembolické nemoci, s výjimkou mírných tromboflebitid spojených s katetrem.
4. Známá těžká vrozená nebo získaná trombofilie.
5. Má pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg), protilátku proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV Ab) při screeningu s hladinou RNA nad spodním limitem detekce. Účastníci s pozitivním testem na HCV Ab mohou být zahrnuti, pokud mají negativní test RNA v souladu s vymizenou infekcí. Mohou být zahrnuti účastníci s úrovní HIV RNA nižší, než je limit detekce.
6. Je pozitivní na COVID-19 na základě laterálního průtoku nebo polymerázové řetězové reakce (PCR) během 48 hodin před první dávkou nebo měl známou infekci COVID-19 potvrzenou laterálním průtokem nebo PCR během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku .
7. Další stavy, které podstatně zvyšují riziko trombózy podle uvážení zkoušejícího, včetně, ale bez omezení na: významná rodinná anamnéza, index tělesné hmotnosti (BMI) > 30 kg/m2 (středně obézní, upraveno podle etnického původu), snížená pohyblivost, aktivní malignita , velký chirurgický zákrok během 6 týdnů před první dávkou studovaného léčiva, poporodní během 12 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
8. Ženy, které užívají léky obsahující estrogen nebo hormonální modulátory (v rozmezí 8 týdnů před dávkou až 8 týdnů po dávce studovaného léku).
9. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění.
10. Mezi další stavy, které podstatně zvyšují riziko kardiovaskulárních příhod podle uvážení zkoušejícího, patří mimo jiné kouření, užívání kokainu a nekontrolovaná hypertenze.
11. Vrozené nebo získané krvácivé poruchy jiné než Glanzmannova trombastenie.
12. Souběžné onemocnění, léčba, léky nebo abnormality v klinických laboratorních testech, které mohou představovat další riziko.
13. Závislost nebo jiná onemocnění, která účastníkovi brání ve vhodném posouzení povahy a rozsahu klinické studie nebo účasti na postupech studie.
14. Obdrželi hodnocenou medikaci v jiné klinické studii během 5 poločasů před podáním studovaného léčiva.
15. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.

Část B Kritéria vyloučení

1. Aktivní závažná infekce nebo zánět v době screeningu nebo před první dávkou studovaného léku.
2. Anamnéza klinicky významné hypersenzitivity související s terapií monoklonálními protilátkami.
3. Osobní anamnéza žilní nebo arteriální trombózy nebo tromboembolické nemoci, s výjimkou mírných tromboflebitid spojených s katetrem.
4. Má známou, zdokumentovanou, vysoce rizikovou vrozenou trombofilii.
5. Rodinná anamnéza nevyprovokované žilní trombózy u příbuzného prvního stupně.
6. Má pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg), protilátku proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV Ab) při screeningu s hladinou RNA nad spodním limitem detekce. Účastníci s pozitivním testem na HCV Ab mohou být zahrnuti, pokud mají negativní test RNA v souladu s vymizenou infekcí. Mohou být zahrnuti účastníci s úrovní HIV RNA nižší, než je limit detekce.
7. Další stavy, které podstatně zvyšují riziko trombózy podle uvážení zkoušejícího, včetně, ale bez omezení na: BMI > 30 kg/m2 (středně obézní, upraveno podle etnického původu), snížená pohyblivost, aktivní maligní velký chirurgický zákrok během 6 týdnů před první dávkou hodnocený lék, po porodu během 12 týdnů před první dávkou studovaného léku.
8. Ženy, které užívají léky obsahující estrogen nebo hormonální modulátory od 8 týdnů před první dávkou studovaného léčiva do 8 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva (viz samostatné zařazovací kritérium pro požadavek na antikoncepci bez obsahu estrogenu).
9. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění.
10. Další stavy, které podstatně zvyšují riziko kardiovaskulárních příhod podle uvážení zkoušejícího, včetně, ale bez omezení na: kouření tabákových výrobků, užívání kokainu, nekontrolovaná hypertenze a neléčená hyperlipidémie.
11. Vrozené nebo získané krvácivé poruchy jiné než Glanzmannova trombastenie.
12. Souběžné onemocnění, léčba, léky nebo abnormality v klinických laboratorních testech, které mohou představovat další riziko.
13. Závislost nebo jiná onemocnění, která účastníkovi brání ve vhodném posouzení povahy a rozsahu klinické studie nebo účasti na postupech studie.
14. Obdrželi hodnocenou medikaci v jiné klinické studii během 5 poločasů před podáním studovaného léčiva.
15. Účastnice, které kojí.