Effekt av langvarig karvedilol for å forhindre dekompensasjon eller død hos pasienter med asymptomatisk Child-Pugh A5 til B8 cirrhosis og klinisk signifikant portalhypertensjon: en multisenter dobbeltblind randomisert kontrollforsøk (CARVECIR)
Dekompensering av skrumplever er et vendepunkt i skrumpleverforløpet, som assosiert med en markant nedgang i forventet levealder. Derfor er forebygging av dekompensasjon avgjørende.
Nytten av karvedilol for å forhindre dekompensasjon av skrumplever hos pasienter med TE-LSM ≥ 25 kPa som en surrogatmarkør for klinisk signifikant portalhypertensjon, har aldri blitt evaluert i en klinisk studie.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Dekompensering av skrumplever er et vendepunkt i skrumpleverforløpet, som assosiert med en markant nedgang i forventet levealder. Derfor er forebygging av dekompensasjon avgjørende.
Portal hypertensjon (PH) er den sterkeste prediktoren for dekompensasjon. Hepatisk venetrykkgradient (HVPG) er referansestandarden for evaluering av PH. HVPG ≥10 mm Hg, kalt "klinisk signifikant portalhypertensjon", identifiserer en populasjon med høy risiko for dekompensasjon. HVPG-måling er en invasiv prosedyre, kun rutinemessig tilgjengelig i ekspertsentre. Måling av leverstivhet (LSM) ved bruk av transient elastografi (TE) (referert til som TE LSM) ved bruk av Fibroscan kan gi et indirekte estimat av HVPG. TE-LSM ≥ 25 kPa kan styre inn HVPG ≥10 mm Hg med en spesifisitet >90 %.
Ikke-selektive betablokkere (NSBBs) senker portaltrykket ved å redusere portalvenøs innstrømning. Carvedilol reduserer også intrahepatisk vaskulær motstand, og oppnår dermed en større reduksjon i portaltrykket enn propranolol. Ved lav dose (≤12,5 mg/dag) er karvedilol trygt hos pasienter med kompensert cirrhose.
Hos pasienter med asymptomatisk cirrhose ble NSBB anbefalt når middels eller store varicer (høyrisikovaricer) er tilstede for profylakse av variceal blødning. I en nylig randomisert kontrollert studie, PREDESCI-studien (NCT01059396), reduserte NSBBer forekomsten av dekompensasjon eller død hos pasienter med kompensert cirrhose med klinisk signifikant portalhypertensjon. I PREDESCI-studien ble diagnosen klinisk signifikant portalhypertensjon basert på invasiv HVPG-måling, slik at resultatene ikke er anvendelige i klinisk praksis.
Nytten av karvedilol for å forhindre dekompensasjon av skrumplever hos pasienter med TE-LSM ≥25 kPa som en surrogatmarkør for klinisk signifikant portal hypertensjon, har aldri blitt evaluert i en randomisert kontrollert studie.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Laure ELKRIEF, MD-PhD
- Telefonnummer: +33 247475965
- E-post: l.elkrief@chu-tours.fr
Studiesteder
-
-
-
Amiens, Frankrike
- CHU Amiens Picardie
-
Ta kontakt med:
- NGUYEN KHAC Eric, Dr
- E-post: nguyen-khac.eric@chu-amiens.fr
-
Angers, Frankrike
- CHU Angers
-
Ta kontakt med:
- OBERTI FREDERIC
- E-post: froberti@chu-angers.fr
-
Assistance Publique Hôpitaux De Paris, Frankrike
- CHU Beaujon
-
Ta kontakt med:
- RAUTOU PIERRE EMMANUEL, Dr
- E-post: pierre-emmanuel.rautou@aphp.fr
-
Besançon, Frankrike
- Chu Jean Minjoz
-
Ta kontakt med:
- WEIL DELPHINE, Dr
- E-post: dweil@chu-besancon.fr
-
Bordeaux, Frankrike
- CHU Haut Leveque
-
Ta kontakt med:
- DE LEDINGHEN VICTOR, Dr
- E-post: victor.deledinghen@chu-bordeaux.fr
-
CH Intercommunal De Créteil, Frankrike
- Ch Intercommunal de Creteil
-
Ta kontakt med:
- ROSA ISABELLE, dR
- E-post: isabelle.rosa@chi-creteil.fr
-
Caen, Frankrike
- CHU Caen
-
Ta kontakt med:
- OLLIVIER-HOURMAND Isabelle, Dr
- E-post: ollivierhourmand-i@chu-Caen.fr
-
Clermont Ferrand, Frankrike
- Chu Clermont Ferrand
-
Ta kontakt med:
- ABERGEL ARMAND, Dr
- E-post: aabergel@chu-clermontferrand.fr
-
Créteil, Frankrike
- Hopital Henri Mondor
-
Ta kontakt med:
- LEROY Vincent, Dr
- E-post: vincent.leroy2@aphp.fr
-
Dijon, Frankrike
- Hôpital François Mitterrand
-
Ta kontakt med:
- MINELLO Anne, Dr
- E-post: anne.minello@chu-dijon.fr
-
Grenoble, Frankrike
- Chu Grenoble
-
Ta kontakt med:
- HILLERET Marie-Noelle, Dr
- E-post: mnhilleret@chu-grenoble.fr
-
La Roche-sur-Yon, Frankrike
- Centre Hospitalier Departemental de Vendee
-
Ta kontakt med:
- LAGIN Ludovic, Dr
- E-post: ludovic.lagin@ght85.fr
-
Lille, Frankrike
- Hopital Huriez
-
Ta kontakt med:
- LOUVET ALEXANDRE, Dr
- E-post: alexandre.louvet@chru-lille.fr
-
Lyon, Frankrike
- Chu La Croix Rousse
-
Ta kontakt med:
- LEBOSSE FANNY, Dr
- E-post: fanny.lebosse@chu-lyon.fr
-
Montpellier, Frankrike
- CHU de Montpellier
-
Ta kontakt med:
- URSIC Jose, Dr
- E-post: jose.ursicbedoya@chu-montpellier.fr
-
Nantes, Frankrike
- Chu Hotel Dieu
-
Ta kontakt med:
- ARCHAMBEAUD Isabelle, Dr
- E-post: isabelle.archambeaud@chu-nantes.fr
-
Paris, Frankrike
- CHU Pitié-Salpétrière
-
Ta kontakt med:
- THABUT DOMINIQUE, Dr
- E-post: dominique.thabut@aphp.fr
-
Paris, Frankrike
- CHU Avicenne
-
Ta kontakt med:
- BLAISE LORAINE, Dr
- E-post: lorraine.blaise@aphp.fr
-
Paris, Frankrike
- CHU Saint-Antoin
-
Ta kontakt med:
- OZENNE Violaine, Dr
- E-post: violaine.ozenne@aphp.fr
-
Reims, Frankrike
- CHU de Reims
-
Ta kontakt med:
- BERNARD CHABERT Brigitte, Dr
- E-post: bbernard-chabert@chu-reims.fr
-
Rennes, Frankrike
- CHU Pontchaillou
-
Ta kontakt med:
- JEZEQUIEL Caroline, Dr
- E-post: caroline.jezequiel@chu-rennes.fr
-
Strasbourg, Frankrike
- Hopitaux Universitaires de Strasbourg
-
Ta kontakt med:
- TRIPON Simona, Dr
- E-post: simona.tripon@chru-strasbourg.fr
-
Toulouse, Frankrike
- CHU de Toulouse
-
Ta kontakt med:
- BUREAU Christophe, Dr
- E-post: bureau.c@chu-toulouse.fr
-
Villejuif, Frankrike
- Hôpital Paul Brousse
-
Ta kontakt med:
- KOUNIS Ilias, Dr
- E-post: ilias.kounis@aphp.fr
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mann eller kvinne ≥ 18 år
- Cirrhose relatert til hepatitt C eller hepatitt B-virus uten viral replikasjon i minst 2 år.
Eller skrumplever relatert til alkoholforbruk (aktiv eller abstinent) eller skrumplever relatert til metabolsk syndrom eller kryptogent med BMI < 30 kg/m2
- 2 TE-LSM (Fibroscan®) utført under fastende forhold, ved bruk av enten M- eller XL-sonden >=25 kPa, innen 12 måneder før inkludering
- Fravær av middels eller store varicer eller små varicer med røde tegn ved endoskopi innen 3 måneder før inkludering
- Child-Pugh A5 til B8
- Tilknytning til et fransk trygdesystem.
- Skriftlig informert samtykke innhentet fra deltakeren eller deltakerens juridiske representant
- For kvinner i fødende alder, prevensjon som bruker oral prevensjon, eller intrauterin enhet eller mekanisk prevensjon
Ekskluderingskriterier:
- Anamnese med åpen ascites eller encefalopati <12 måneder før inkludering
- Behandling med enten diuretika eller laktulose eller rifaksimin <3 måneder før inklusjon
- Enhver historie med portalhypertensjonsrelatert blødning
- Baseline hjertefrekvens <65/min eller systolisk blodtrykk <100 mm Hg
- Tidligere transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPSS) eller levertransplantasjon
- Tidligere historie eller aktivt hepatocellulært karsinom
- Glomerulær filtrasjonshastighet (CKD-Epi) < 30 ml/min
- Streng indikasjon på selektive eller ikke-selektive betablokkere: historie med akutt hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt
Strenge kontraindikasjoner for selektive eller ikke-selektive betablokkere:
- dekompensert kongestiv hjertesvikt
- grad 2 eller 3 atrioventrikulær blokk
- sinus node dysfunksjon uten pacemaker
- alvorlig astma i henhold til WHO-klassifisering [63]
- alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, definert stadium 3 eller 4 av GOLD-klassifiseringen, dvs. FEV1 <50 % av den anslåtte verdien (https://goldcopd.org/)
- alvorlig Raynauds sykdom, definert som repeterende episoder med bifasisk farge (minst to) av blekhet, cyanose, erytem, i tillegg til parestesi eller nummenhet, som forekommer i både kalde og normale omgivelser [64].
- Kjent overfølsomhet for karvedilol
- Samtidig bruk av Cimétidin
- Samtidig bruk av klasse I antiarytmimidler (unntatt lidokaïn) (dvs. cibenzolin, disopyramid, flekaïnid, hydrokinidinméxilétin, propafenon, kinidin)
- Samtidig bruk av kalsiumantagonister: diltiazem, vérapamil og bépridil
- Samtidig bruk av klonidin, metyldopa, guanfacin, moxonidin, rilménidin
- Samtidig bruk av fingolimod
- Samtidig bruk av potente hemmere (f. ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller induktorer (f.eks. rifampin, karbamazepin, fenytoin) av CYP3A4 (se vedlegg 7)
- Graviditet eller amming
- Manglende evne for deltaker til å oppfylle kravene til studien
- Forventet levealder <12 måneder
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
|
Pasientene vil få antall piller med placebo som tilsvarer dosen som ble bestemt under titreringsperioden (enten én pille om morgenen eller 1 pille to ganger daglig: 1 om morgenen og 1 om kvelden).
|
|
Eksperimentell: Carvédilol
|
Pasientene vil få antall piller med karvedilol som tilsvarer dosen bestemt i løpet av titreringsperioden (enten en pille på 6,25 mg om morgenen eller 1 pille på 6,25 mg to ganger daglig, 1 om morgenen og 1 om kvelden.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
For å evaluere effekten av lavdose karvedilol (<=12,5 mg per dag) versus placebo på forekomsten av dekompensasjon av skrumplever eller leverrelatert død ved 36 måneder
Tidsramme: 36 måneder
|
Primært endepunkt vil være forekomsten, innen 36 måneder etter inkludering, av enten dekompensasjon av cirrhose eller leverrelatert død. Dekompensasjon av skrumplever er definert som et sammensatt endepunkt som inkluderer én hendelse blant: åpen ascites, åpen hepatisk encefalopati og variceal blødning i henhold til Baveno VII konsensuskonferanse [1]. Leverrelatert død er definert som død som skjer i sammenheng med komplisert ascites (f. spontan bakteriell peritonitt eller akutt nyreskade), encefalopati, variceal blødning eller ACLF |
36 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studieleder: Laure ELKRIEF, MD-PhD, University Hospital, Tours
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Vaskulære sykdommer
- Kardiovaskulære sykdommer
- Patologiske prosesser
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Leversykdommer
- Hypertensjon
- Fibrose
- Levercirrhose
- Hypertensjon, Portal
- Kalsiumregulerende hormoner og midler
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Nevrotransmittere agenter
- Membrantransportmodulatorer
- Antioksidanter
- Beskyttende agenter
- Adrenerge midler
- Kalsiumkanalblokkere
- Vasodilaterende midler
- Antihypertensive midler
- Adrenerge beta-antagonister
- Adrenerge antagonister
- Adrenerge alfa-1-reseptorantagonister
- Adrenerge alfa-antagonister
- Carvedilol
Andre studie-ID-numre
- CARVECIR
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .