En adaptiv klinisk utprøving av nyfødtscreening for begynnende nyfødte for hundrevis av genetiske sykdommer ved hjelp av genomsekvensering (BeginNGS)

Hvert år mottar 98 % av nyfødte i USA screening (NBS) av tørkede blodflekker (DBS) for minst 35 genetiske lidelser fra anbefalt enhetlig screeningpanel (RUSP) for diagnose og behandling ved/før symptomdebut. Omtrent 6600 ekte positive spedbarn identifiseres per år. NBS er godt akseptert og har bevist klinisk nytte. Men mellom 2010 og 2022, mens mange nye terapeutiske intervensjoner for genetiske sykdommer i barndommen viste klinisk nytte og/eller ble godkjent av Food and Drug Administration (FDA), ble bare 6 lidelser lagt til RUSP. Som et resultat har ~700 genetiske sykdommer i barndommen effektive behandlinger, men er ennå ikke screenet av NBS, og berørte barn opplever forsinket diagnose og behandling, og dårlige resultater. For å løse dette problemet utvikler etterforskerne BeginNGS - NBS ved genomsekvensering (GS) av DBS for, til slutt, ~700 alvorlige genetiske sykdommer i barndommen med effektive terapeutiske intervensjoner. BeginNGS er adaptiv: genetiske lidelser legges til (eller fjernes) ettersom bevis dukker opp på at tidlig behandling forbedrer (eller ikke forbedrer) utfall. BeginNGS versjon 1 (v1, 388 genetiske lidelser) hadde god sensitivitet (88,8 %) og falsk positiv rate (0,27 %) i en retrospektiv studie av 458 000 personer. En eksplorativ prospektiv klinisk studie som sammenlignet BeginNGS v2 (med 409 lidelser) og rask diagnostisk genomsekvensering (RDGS) identifiserte rapporterbare funn hos 24 (34%) av 71 akutt syke nyfødte som ikke ble mistenkt for å ha en genetisk sykdom. Bare 2 av disse lidelsene ble oppdaget av standard NBS. Etterforskerne foreslår en enkelt gruppe, multisenter, adaptiv klinisk studie for å sammenligne nytte, akseptabilitet, gjennomførbarhet og kostnadseffektivitet av BeginNGS (eksperimentell intervensjon) med standard NBS (kontroll) hos minimum 10 000 nyfødte (alder <28 dager, maksimum 100 000) ). Hovedmålet med rettssaken er å generere bevis for å støtte bred implementering av BeginNGS. Et adaptivt design ble valgt i stedet for en tradisjonell, fast design for å tillate akkumulering av resultater for å gjøre forsøket mer effektivt, informativt og etisk ved å legge til eller fjerne BeginNGS-lidelser og genetiske varianter, befolkningsberikelse (for minoritetsgrupper, etniske og forfedres grupper). ), og revurdering av prøvestørrelse. Adaptiv design vil også lette metaanalyse med andre kliniske studier av NBS-by-GS, og gi større kraft til å teste nytte i ultrasjeldne genetiske sykdommer. NBS-by-GS har potensial til å transformere måten genetiske sykdommer i barndommen diagnostiseres og behandlinger starter på. Foreløpige data tyder på at nasjonal adopsjon av BeginNGS i alle fødsler har potensial til å forbedre resultatene for >50 000 amerikanske barn per år.