Een adaptieve klinische studie naar BeginNGS-screening van pasgeborenen op honderden genetische ziekten door middel van genoomsequencing (BeginNGS)

Elk jaar wordt 98% van de pasgeborenen in de VS gescreend (NBS) op gedroogde bloedvlekken (DBS) op ten minste 35 genetische aandoeningen van het Aanbevolen Uniform Screening Panel (RUSP) voor diagnose en behandeling bij/vóór het begin van de symptomen. Jaarlijks worden ongeveer 6.600 echt positieve baby's geïdentificeerd. NBS is goed geaccepteerd en heeft bewezen klinische bruikbaarheid. Hoewel veel nieuwe therapeutische interventies voor genetische ziekten bij kinderen tussen 2010 en 2022 klinische bruikbaarheid vertoonden en/of werden goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA), werden er echter slechts zes stoornissen aan het RUSP toegevoegd. Als gevolg hiervan hebben ongeveer 700 genetische ziekten bij kinderen effectieve behandelingen, maar worden ze nog niet gescreend door NBS, en ervaren getroffen kinderen een vertraagde diagnose en behandeling, en slechte resultaten. Om dit probleem op te lossen ontwikkelen de onderzoekers BeginNGS - NBS door middel van genoomsequencing (GS) van DBS voor uiteindelijk ~700 ernstige genetische kinderziekten met effectieve therapeutische interventies. BeginNGS is adaptief: genetische aandoeningen worden toegevoegd (of verwijderd) naarmate er aanwijzingen zijn dat vroege behandeling de resultaten verbetert (of niet verbetert). BeginNGS versie 1 (v1, 388 genetische aandoeningen) had een goede gevoeligheid (88,8%) en een fout-positief percentage (0,27%) in een retrospectief onderzoek onder 458.000 proefpersonen. Een verkennend prospectief klinisch onderzoek waarin BeginNGS v2 (met 409 aandoeningen) en snelle diagnostische genoomsequencing (RDGS) werd vergeleken, identificeerde rapporteerbare bevindingen bij 24 (34%) van 71 acuut zieke pasgeborenen van wie niet werd vermoed dat ze een genetische ziekte hadden. Slechts 2 van deze stoornissen werden gedetecteerd door standaard NBS. De onderzoekers stellen een adaptieve klinische studie in meerdere centra voor om het nut, de aanvaardbaarheid, de haalbaarheid en de kosteneffectiviteit van BeginNGS (experimentele interventie) te vergelijken met standaard NBS (controle) bij minimaal 10.000 pasgeborenen (<28 dagen oud, maximaal 100.000). ). Het primaire doel van de proef is het genereren van bewijsmateriaal ter ondersteuning van de brede implementatie van BeginNGS. Er werd gekozen voor een adaptief ontwerp in plaats van een traditioneel, vast ontwerp om het accumuleren van resultaten mogelijk te maken en het onderzoek efficiënter, informatiever en ethischer te maken door toevoeging of verwijdering van BeginNGS-stoornissen en genetische varianten, bevolkingsverrijking (voor raciale, etnische en voorouderlijke minderheidsgroepen). ), en herschatting van de steekproefomvang. Adaptief ontwerp zal ook meta-analyses met andere klinische onderzoeken van NBS-by-GS vergemakkelijken, waardoor meer kracht wordt geboden om de bruikbaarheid bij ultrazeldzame genetische ziekten te testen. NBS-by-GS heeft het potentieel om de manier te veranderen waarop genetische ziekten bij kinderen worden gediagnosticeerd en behandelingen worden gestart. Voorlopige gegevens suggereren dat de nationale adoptie van BeginNGS bij alle geboorten het potentieel heeft om de resultaten van >50.000 Amerikaanse kinderen per jaar te verbeteren.