Адаптивное клиническое исследование скрининга новорожденных BeginNGS на сотни генетических заболеваний путем секвенирования генома (BeginNGS)

Ежегодно 98% новорожденных в США проходят скрининг (NBS) пятен высохшей крови (DBS) на наличие как минимум 35 генетических нарушений, рекомендованных Единой скрининговой комиссией (RUSP), для диагностики и лечения при появлении симптомов или до них. Ежегодно выявляется около 6600 истинно положительных младенцев. NBS хорошо принят и доказал клиническую полезность. Однако в период с 2010 по 2022 год, хотя многие новые терапевтические вмешательства в отношении детских генетических заболеваний показали клиническую полезность и/или были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), в RUSP было добавлено только 6 расстройств. В результате около 700 детских генетических заболеваний поддаются эффективному лечению, но еще не проверены NBS, а у заболевших детей наблюдается задержка диагностики и лечения, а также плохие результаты. Чтобы решить эту проблему, исследователи разрабатывают BeginNGS - NBS путем секвенирования генома (GS) DBS для лечения, в конечном итоге, ~ 700 тяжелых детских генетических заболеваний с эффективными терапевтическими вмешательствами. BeginNGS является адаптивным: генетические нарушения добавляются (или удаляются) по мере появления доказательств того, что раннее лечение улучшает (или не улучшает) результаты. Версия 1 BeginNGS (v1, 388 генетических нарушений) имела хорошую чувствительность (88,8%) и частоту ложноположительных результатов (0,27%) в ретроспективном исследовании 458 000 субъектов. Поисковое проспективное клиническое исследование, сравнивающее BeginNGS v2 (с 409 нарушениями) и быстрое диагностическое секвенирование генома (RDGS), выявило результаты, подлежащие сообщению, у 24 (34%) из 71 остробольного новорожденного, у которых не подозревалось наличие генетического заболевания. Только 2 из этих нарушений были обнаружены с помощью стандартного NBS. Исследователи предлагают провести одногрупповое многоцентровое адаптивное клиническое исследование для сравнения полезности, приемлемости, осуществимости и экономической эффективности BeginNGS (экспериментальное вмешательство) со стандартным NBS (контроль) минимум на 10 000 новорожденных (в возрасте <28 дней, максимум 100 000). ). Основная цель исследования — собрать доказательства в поддержку широкого внедрения BeginNGS. Адаптивный дизайн был выбран вместо традиционного фиксированного, чтобы обеспечить возможность накопления результатов и сделать исследование более эффективным, информативным и этичным за счет добавления или удаления расстройств BeginNGS и генетических вариантов, обогащения популяции (для расовых, этнических и предковых групп). ) и повторная оценка размера выборки. Адаптивный дизайн также облегчит метаанализ с другими клиническими испытаниями NBS-by-GS, предоставляя больше возможностей для проверки полезности при ультраредких генетических заболеваниях. NBS-by-GS может изменить способы диагностики детских генетических заболеваний и начала лечения. Предварительные данные показывают, что национальное внедрение BeginNGS при всех родах потенциально может улучшить исходы более чем у 50 000 детей в США в год.