Eine adaptive klinische Studie zum BeginNGS-Neugeborenen-Screening auf Hunderte genetischer Krankheiten durch Genomsequenzierung (BeginNGS)

Jedes Jahr erhalten 98 % der Neugeborenen in den USA ein Screening (NBS) auf getrocknete Blutflecken (DBS) auf mindestens 35 genetische Störungen des „Recommended Uniform Screening Panel“ (RUSP) zur Diagnose und Behandlung bei/vor dem Einsetzen der Symptome. Pro Jahr werden etwa 6.600 tatsächlich positive Säuglinge identifiziert. NBS wird gut angenommen und hat sich als klinischer Nutzen erwiesen. Zwischen 2010 und 2022 zeigten jedoch viele neue therapeutische Interventionen für genetisch bedingte Erkrankungen im Kindesalter einen klinischen Nutzen und/oder wurden von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, jedoch wurden nur sechs Erkrankungen in das RUSP aufgenommen. Infolgedessen gibt es für etwa 700 genetisch bedingte Krankheiten im Kindesalter wirksame Behandlungen, die jedoch noch nicht von NBS untersucht werden. Bei betroffenen Kindern kommt es zu verzögerten Diagnosen und Behandlungen sowie zu schlechten Ergebnissen. Um dieses Problem zu lösen, entwickeln die Forscher BeginNGS – NBS durch Genomsequenzierung (GS) von DBS für letztendlich ~700 schwere genetische Erkrankungen im Kindesalter mit wirksamen therapeutischen Interventionen. BeginNGS ist adaptiv: Genetische Störungen werden hinzugefügt (oder entfernt), wenn sich herausstellt, dass eine frühzeitige Behandlung die Ergebnisse verbessert (oder nicht verbessert). BeginNGS Version 1 (v1, 388 genetische Störungen) wies in einer retrospektiven Studie mit 458.000 Probanden eine gute Sensitivität (88,8 %) und eine Falsch-Positiv-Rate (0,27 %) auf. Eine explorative prospektive klinische Studie, in der BeginNGS v2 (mit 409 Erkrankungen) und die schnelle diagnostische Genomsequenzierung (RDGS) verglichen wurden, identifizierte meldepflichtige Befunde bei 24 (34 %) von 71 akut erkrankten Neugeborenen, bei denen kein Verdacht auf eine genetische Erkrankung bestand. Nur zwei dieser Störungen wurden durch Standard-NBS erkannt. Die Forscher schlagen eine multizentrische, adaptive klinische Einzelgruppenstudie zum Vergleich vor Nutzen, Akzeptanz, Durchführbarkeit und Kosteneffizienz von BeginNGS (experimentelle Intervention) mit Standard-NBS (Kontrolle) bei mindestens 10.000 Neugeborenen (Alter <28 Tage, maximal 100.000). ). Das Hauptziel der Studie besteht darin, Beweise zu sammeln, die eine breite Implementierung von BeginNGS unterstützen. Anstelle eines traditionellen, festen Designs wurde ein adaptives Design gewählt, um die Akkumulation von Ergebnissen zu ermöglichen und die Studie effizienter, informativer und ethischer zu gestalten, indem BeginNGS-Störungen und genetische Varianten hinzugefügt oder entfernt werden und die Bevölkerung angereichert wird (für rassische, ethnische und angestammte Minderheitengruppen). ) und Neuschätzung der Stichprobengröße. Das adaptive Design wird auch die Metaanalyse mit anderen klinischen Studien zu NBS-by-GS erleichtern und so eine größere Aussagekraft für die Prüfung des Nutzens bei extrem seltenen genetischen Erkrankungen bieten. NBS-by-GS hat das Potenzial, die Art und Weise, wie genetische Erkrankungen im Kindesalter diagnostiziert und Behandlungen eingeleitet werden, zu verändern. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die landesweite Einführung von BeginNGS bei allen Geburten das Potenzial hat, die Ergebnisse von mehr als 50.000 US-Kindern pro Jahr zu verbessern.