Un ensayo clínico adaptativo de la detección de recién nacidos BeginNGS para cientos de enfermedades genéticas mediante secuenciación del genoma (BeginNGS)

Cada año, el 98% de los recién nacidos en EE. UU. reciben pruebas de detección (NBS) de gotas de sangre seca (DBS) para al menos 35 trastornos genéticos recomendados por el Panel Uniforme de Detección (RUSP) para el diagnóstico y tratamiento antes o antes de la aparición de los síntomas. Cada año se identifican alrededor de 6.600 bebés verdaderamente positivos. La NBS tiene buena aceptación y tiene utilidad clínica comprobada. Sin embargo, entre 2010 y 2022, si bien muchas intervenciones terapéuticas nuevas para enfermedades genéticas infantiles mostraron utilidad clínica y/o fueron aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), solo seis trastornos se agregaron al RUSP. Como resultado, aproximadamente 700 enfermedades genéticas infantiles tienen tratamientos efectivos, pero aún no son examinadas por la NBS, y los niños afectados experimentan retrasos en el diagnóstico y el tratamiento, y malos resultados. Para resolver este problema, los investigadores están desarrollando BeginNGS - NBS mediante secuenciación del genoma (GS) de DBS para, en última instancia, ~ 700 enfermedades genéticas infantiles graves con intervenciones terapéuticas eficaces. BeginNGS es adaptativo: se añaden (o eliminan) trastornos genéticos a medida que surge evidencia de que el tratamiento temprano mejora (o no mejora) los resultados. BeginNGS versión 1 (v1, 388 trastornos genéticos) tuvo buena sensibilidad (88,8%) y tasa de falsos positivos (0,27%) en un estudio retrospectivo de 458.000 sujetos. Un ensayo clínico exploratorio prospectivo que comparó BeginNGS v2 (con 409 trastornos) y la secuenciación rápida del genoma de diagnóstico (RDGS) identificó hallazgos notificables en 24 (34%) de 71 recién nacidos con enfermedades agudas de los que no se sospechaba que tuvieran una enfermedad genética. Sólo dos de esos trastornos fueron detectados por la NBS estándar. Los investigadores proponen un ensayo clínico adaptativo, multicéntrico y de un solo grupo para comparar la utilidad, aceptabilidad, viabilidad y rentabilidad de BeginNGS (intervención experimental) con NBS estándar (control) en un mínimo de 10.000 recién nacidos (edad <28 días, máximo de 100.000 ). El objetivo principal del ensayo es generar evidencia para respaldar una implementación amplia de BeginNGS. Se eligió un diseño adaptativo en lugar de un diseño fijo tradicional para permitir la acumulación de resultados para hacer que el ensayo sea más eficiente, informativo y ético mediante la adición o eliminación de trastornos y variantes genéticas de BeginNGS, enriquecimiento de la población (para grupos minoritarios raciales, étnicos y ancestrales ) y reestimación del tamaño de la muestra. El diseño adaptativo también facilitará el metanálisis con otros ensayos clínicos de NBS-by-GS, proporcionando mayor poder para probar la utilidad en enfermedades genéticas ultrararas. NBS-by-GS tiene el potencial de transformar la forma en que se diagnostican las enfermedades genéticas infantiles y se inician los tratamientos. Los datos preliminares sugieren que la adopción nacional de BeginNGS en todos los nacimientos tiene el potencial de mejorar los resultados de más de 50.000 niños estadounidenses por año.